什么是细胞衰老？
细胞衰老是一种应激反应，在这种反应中，细胞永久停止分裂以防止损伤扩散。它作为一种保护机制，阻止经历DNA损伤、端粒缩短、氧化应激或癌基因激活的细胞继续增殖。
衰老的关键特征是不可逆的生长停滞，这由两个关键的肿瘤抑制途径强制执行：Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A / Retinoblastoma protein (p16INK4a/Rb) 通路和 Tumor protein p53 / Cyclin-dependent kinase inhibitor 1A (p53/p21CIP1) 通路。这些系统阻断细胞周期，确保受损细胞不会分裂。
除了生长停滞外，衰老细胞还会发生深刻的变化：它们重塑染色质，重新编程代谢，并增加自噬。它们还会释放一系列称为衰老相关分泌表型（SASP）的炎症分子，这些分子可以向免疫系统发出信号以清除它们，但也可能损害周围组织。虽然衰老在发育、伤口愈合和肿瘤抑制中有益，但随着时间的推移，衰老细胞会积累并且不能有效清除，通过促进慢性低度炎症而促进衰老和与年龄相关的疾病。
令人兴奋的是，研究表明，通过遗传或药物方法去除衰老细胞可以延长寿命并减少与年龄相关的衰退，突显了衰老在保护和损害组织健康方面的双重作用。
衰老细胞在衰老中的作用
衰老细胞是因应压力（如持续的DNA损伤）而永久停止分裂的细胞。这一过程被称为细胞衰老，作为对抗癌症的防御机制。然而，随着年龄的增长，衰老细胞开始通过SASP——一种促炎分泌谱型——对组织产生负面影响。
SASP包括细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶的混合物。虽然它在急性组织修复、免疫监视和发育过程中起有益作用，但其慢性激活会导致组织功能障碍、低度炎症和与年龄相关的疾病。SASP因子可以在同一细胞内加强衰老（自分泌效应），或者传播到附近的细胞（旁分泌衰老），改变组织微环境。
SASP的一个关键内部触发因素是环状GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路，该通路被异常的胞质DNA片段激活。这些片段通常由于衰老细胞中DNA降解酶如DNase2和Three Prime Repair Exonuclease 1 (TREX1) 活性降低而产生，导致I型干扰素信号传导和炎症。
外部触发因素如脱氧胆酸（DCA）和脂磷壁酸（LTA）——肠道微生物群的副产物——也可以诱导肝星状细胞等细胞的SASP，促进肝癌的发展。控制SASP，包括通过选择性消除衰老细胞（senolysis），可能为衰老和与年龄相关的疾病提供治疗策略。
当前研究和理论
细胞衰老和SASP现在被认为是衰老和许多与年龄相关的疾病的关键驱动因素。虽然衰老最初通过阻止受损细胞的增殖来防止癌症，但其慢性积累导致组织功能障碍和持续炎症。
在心血管组织中，衰老的内皮细胞和平滑肌细胞通过增加炎症和损害血管完整性而促进动脉粥样硬化。动物研究表明，这些衰老细胞在动脉粥样硬化斑块中积累。使用达沙替尼和槲皮素或纳维托克萨等药物进行药理清除可以增强斑块稳定性，改善心肌梗死后的心脏功能，并减少缺血再灌注损伤后的组织损伤。
在骨关节炎中，衰老软骨细胞分泌白细胞介素-1β（IL-1β）和基质金属蛋白酶等炎症细胞因子，加剧软骨退化。临床前研究表明，从关节组织中消除衰老细胞可以改善活动能力和减少关节炎症。
衰老在癌症中是一把双刃剑。尽管它通过生长停滞防止肿瘤形成，但SASP可以通过改变组织环境和使免疫逃逸来促进肿瘤进展。衰老细胞释放的细胞因子如IL-6和IL-8促进了肿瘤发生。
衰老还损害干细胞再生，促进代谢紊乱，并引发慢性低度炎症——称为“炎症老化”。这导致骨质疏松症、2型糖尿病、神经退行性疾病和其他退行性疾病。体内遗传小鼠模型，如INK-ATTAC和p16-3MR，显示靶向去除衰老细胞可以延缓与年龄相关的衰退并延长健康寿命。
这些发现证实了衰老是与年龄相关的病理学的核心机制，并且是多种疾病的有希望的治疗靶点。
治疗策略
针对细胞衰老的治疗策略正在取得进展，重点是senolytic药物和基因疗法。Senolytics是设计用于选择性消除随年龄积累的衰老细胞的药物，这些细胞在各种慢性疾病中起作用。
显著的例子包括达沙替尼和槲皮素；达沙替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，而槲皮素是一种黄酮类化合物，两者在临床前研究中均显示出减少衰老细胞负担的效果。
基因疗法提供了另一种途径，通过将遗传物质引入细胞来对抗衰老过程。例如，BioViva已经探索了通过靶向端粒酶和肌肉生长抑制素等因子来延长寿命的基因疗法。
生物技术公司正在积极开发senolytic疗法。Unity Biotechnology专注于创建清除衰老细胞的治疗方法，特别是在与年龄相关的疾病如糖尿病性黄斑水肿中。他们的研究药物foselutoclax（以前称为UBX1325）抑制B细胞淋巴瘤-超大（Bcl-xL），这是一种对视网膜中衰老细胞生存至关重要的蛋白质，旨在恢复糖尿病性黄斑水肿患者的视力。
这些进展强调了针对细胞衰老以促进更健康衰老的日益增长的兴趣。这些治疗策略代表了通过解决细胞衰老的基本机制来缓解与年龄相关的疾病的有效方法。
挑战和争议
细胞衰老在健康和疾病中扮演着矛盾的角色。一方面，它是组织重塑、胚胎发育和伤口愈合所必需的。瞬时衰老有助于纤维化消退和免疫清除，提供抗肿瘤生成的保护。然而，当衰老细胞持续存在时，它们会促进慢性炎症、组织功能障碍和与年龄相关的病理。
这种二元性引发了争论：应该抑制还是支持衰老？例如，在肾脏中，衰老有助于从急性损伤中恢复，但也加速了慢性肾病的进展。
SASP进一步复杂化了这一画面，因为它的细胞因子根据上下文可以是修复性的，也可能是有害的。此外，缺乏高度特异性的生物标志物阻碍了准确检测和靶向治疗。
虽然senolytic和senomorphic药物在动物模型中显示出前景，但将其研究结果转化为安全有效的治疗方法需要仔细考虑时机、剂量和个人背景。
未来展望
为了验证针对细胞衰老的因果关系和治疗可行性，大规模安慰剂对照临床试验是必不可少的。这些试验必须评估不同人群和疾病背景下senolytic和senomorphic干预措施，使用精确的生物标志物确认衰老细胞的靶向。
使用多组学和单细胞技术改进衰老细胞亚型的识别和分类将有助于理解组织特异性作用和干预效果。
调查非分裂细胞的衰老样状态、senotherapeutics的长期安全性及其与疾病特异性治疗的结合将是至关重要的。进一步探索基于免疫的策略并澄清“有益”与病理性衰老也是必要的。
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