心脏心律失常
本实验室致力于研究心律失常的细胞和分子机制，旨在开发新型治疗方法以预防心源性猝死（SCD）——这一重大公共卫生问题。SCD在欧洲占总死亡率的近20%，且多数突发心脏骤停患者无法生还。年轻患者的SCD尤为严峻：虽然相对罕见，但既往健康儿童或青年的猝死事件总是悲剧，对家庭和社会造成毁灭性影响。然而其机制尚不明确，唯一有效治疗手段仍是紧急电击除颤。在40岁以下SCD病例中，遗传性（可遗传）心脏疾病占相当比例，包括原发性致心律失常疾病（即离子通道病/通道病），如安德森-塔维综合征1型（ATS1）、儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（CPVT）和布鲁加达综合征（BrS）；以及遗传性心肌病，如肥厚型心肌病和杜氏肌营养不良症（DMD）。后两者虽机制未明，但均可通过心律失常导致SCD。传统上，离子通道病被视为"单基因"疾病，假设离子通道突变与疾病表型存在直接关联。然而离子通道并非独立运作，而是包含辅助亚基、细胞骨架组分、调控激酶/磷酸酶、转运蛋白、细胞外基质蛋白乃至其他离子通道在内的大型多蛋白复合物的一部分。
我们正探索超大分子离子通道复合物在遗传性及获得性心脏疾病中导致SCD的核心作用。研究发现，心室肌细胞主要钠通道NaV1.5与关键内向整流钾通道Kir2.1的相互作用精密调控心脏兴奋性。这些通道形成称为"通道体"的超大分子组装体，通过适配器、支架蛋白和酶等伙伴蛋白密切互动，共同调节心脏电传导。NaV1.5和Kir2.1均直接参与通道病和心肌病等致心律失常疾病。例如，编码Kir2.1的KCNJ2基因功能缺失突变导致安德森-塔维综合征1型（ATS1，又称长QT综合征7型），而同一基因的功能获得突变则引发短QT综合征3型（SQTS3）。类似地，编码NaV1.5的SCN5A基因功能缺失突变导致布鲁加达综合征（BrS）。此外，杜氏肌营养不良症（DMD）相关的肌营养不良蛋白基因突变会同时破坏Kir2.1和NaV1.5功能，引发心律失常并增加SCD风险。DMD中观察到的通道相互作用异常，凸显了离子通道复合物及其相关蛋白在心脏疾病机制中的根本重要性。这些发现表明，无论是遗传性突变还是获得性病变导致的NaV1.5-Kir2.1通道体功能障碍，都是ATS1和DMD等致心律失常疾病的基础，两者均可诱发SCD。因此，我们提出将Kir2.1-NaV1.5通道体作为新型治疗靶点，通过创新干预手段恢复心脏兴奋性，降低心血管疾病患者危及生命的心律失常发生率。
本研究采用多学科策略，整合腺相关病毒（AAV）介导基因递送技术构建的转基因小鼠模型，与人诱导多能干细胞衍生心肌细胞（hiPSC-CMs）互补研究。这些hiPSC-CMs或源自携带疾病特异性突变的患者体细胞（如上皮成纤维细胞），或通过对野生型hiPSC-CMs进行CRISPR/Cas9基因编辑获得。hiPSC-CM研究得到西班牙三家医院的合作支持：格拉纳达的维珍·德·拉斯·涅维斯医院、瓦伦西亚的拉·费医院以及奥维耶多的阿斯图里亚斯中央大学医院。我们采用心电图（ECG）、心内刺激、膜片钳、光学标测、RNA测序、蛋白质免疫印迹、蛋白质组学和免疫细胞化学等互补技术，系统探究可遗传性心律失常的电生理机制。
我们同时运用基于人工智能的计算机建模技术，分析离子通道结构及通道-配体相互作用。在人体和动物模型实验验证的同时，我们设计并表征新型抗心律失常药物。预期研究成果将提供重要信息，有望改进抗心律失常疗法，帮助预防遗传性及其他心脏疾病患者的心源性猝死。
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