来自健康阴道的细菌显示出保护女性免受病原体侵害的潜力，但要推动其发展还需要更多的资金和研究。
有益细菌可以帮助预防反复发作的阴道感染，如细菌性阴道病（BV）。
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虽然微生物多样性有助于维持肠道健康，但健康的阴道环境却遵循不同的规则：少数几种细菌应占据主导地位。人类阴道富含糖原的独特生化环境为某些乳酸杆菌属成员提供了理想的栖息地。这些微生物将糖原及其分解产物转化为乳酸，导致人类阴道的pH值特别低——约为4.5。这与其它哺乳动物5.4到7.8的范围形成了鲜明对比。酸性环境形成了一道屏障，阻止了许多病原体的侵袭。
然而，阴道并非孤立存在。精液、月经血、饮食、冲洗等因素常常会破坏其微生物平衡。这些变化会增加细菌、病毒和真菌感染的风险，有时甚至会导致早产或宫颈癌等并发症。亚利桑那大学阴道微生物组研究员梅利莎·赫尔布斯特-克拉洛维茨（Melissa Herbst-Kralovetz）表示：“拥有乳酸杆菌为主的阴道微生物群确实为女性带来了积极的结果，包括产科、妇科和生殖健康。”
梅利桑娜·赫尔布斯特-克拉洛维茨（右）和她的学生汉娜·哈里斯（左）研究女性生殖道的微生物生态系统，以改善女性健康。
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鉴于这些细菌的重要作用，自20世纪80年代以来，科学家、医生和企业家一直在测试向阴道引入这些细菌是否可以降低感染和其他疾病的风险。事实上，作为食品补充剂或抗菌剂销售的益生菌已经可以在药房货架上买到。但其疗效的证据仍然有限，产品成分有时也与标签不符。
马来西亚博特拉大学（University of Putra Malaysia）医学真菌学家Leslie Thian Lung Than表示：“过去十年间，阴道益生菌变得非常流行。”但他补充说：“这种流行趋势是否反映了阴道益生菌的有效性，我无法回答这个问题。”
然而，一股新的努力浪潮正在推动开发活生物治疗药物（live biotherapeutics），许多专家更喜欢用这个术语而不是“益生菌”，以区分这些经过医学测试的治疗方法与膳食补充剂。与早期在美国食品药品监督管理局（FDA）的“一般认为安全”（GRAS）状态下上市的益生菌不同，活生物治疗药物正在接受严格的临床试验以验证其疗效。尽管在使用它们治疗阴道疾病方面仍存在挑战，但最近的研究指出了未来的关键方向。
将正确的菌株送到正确的位置
两个重要因素正在推动这一微生物疗法的新时代：菌株和递送途径。
首先，并不是所有乳酸杆菌物种都适用。健康阴道微生物群通常由四种关键物种中的一种占主导地位：惰性乳酸杆菌（L. iners）、卷曲乳酸杆菌（L. crispatus）、加氏乳酸杆菌（L. gasseri）或詹森乳酸杆菌（L. jensenii）。在这其中，卷曲乳酸杆菌显示出对不同感染有显著的保护作用。基于最近的许多研究，加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）微生物组研究员安克·海默林（Anke Hemmerling）表示：“似乎卷曲乳酸杆菌是最佳选择。”
其次，目前大多数努力集中在直接向阴道递送乳酸杆菌。多年来，研究人员支持通过口服引入这些细菌的观点，假设它们可以从直肠被动迁移到阴道。虽然这种途径是可能的，但其疗效在不同研究中有所不同。大多数专家一致认为，口服给药菌株成功穿过胃肠道并在阴道环境中定植的可能性较低。
赫尔布斯特-克拉洛维茨指出，口服益生菌可能有助于增强肠道健康，这对整体健康很重要。但她表示，不太可能用于治疗特定的阴道感染。“这就是为什么我们看到向阴道局部应用益生菌的发展趋势，这很有意义，因为可以直接将益生菌递送到阴道黏膜部位。”她补充道。
但微生物学家玛丽亚·佩特罗瓦（Mariya Petrova）提醒不要完全排除口服益生菌的选择。“口服摄入的益生菌物种已在阴道中检测到，但需要非常仔细地选择菌株，以确保它们能存活并迁移到阴道。”佩特罗瓦是微生物组和益生菌咨询公司（MiP Consultancy）的顾问和创始人，也是Winclove Probiotics的科学教育家。“最好还是局部直接给药，”她补充道，“但口服益生菌仍然可以提供益处，并可能产生全身效应。”
治疗常见感染的前景
活生物治疗药物的研究主要集中在细菌性阴道病（BV）这一最常见的阴道疾病上。BV会破坏阴道微生物群，使厌氧菌过度生长，而乳酸杆菌失去主导地位。除了引起异味、白色或灰色分泌物和不适等不愉快症状外，这种失衡还为更严重的健康风险铺平了道路，包括尿路感染、性传播疾病、不良妊娠结局，甚至宫颈癌。
目前的治疗主要依赖抗生素，但其预防复发的效果有限：超过一半接受抗生素治疗的BV患者在三到六个月内出现复发，凸显了对更可持续解决方案的迫切需求。
赫默林是研究卷曲乳酸杆菌CTV-05（也称为Lactin-V）的团队成员之一。这是最早从健康女性中分离出来并作为活生物治疗药物测试的菌株之一。“当生物技术公司Osel决定选择卷曲乳酸杆菌时，这有点像是一场赌博，”她说。这远早于有大量证据支持卷曲乳酸杆菌在阴道微生物群中起关键作用的时候。但他们选择它是因为它看起来在健康女性中生长良好——这一决定证明是幸运的。
Lactin-V已在不同人群中进行了测试，最大规模的研究涉及美国四个不同地点的228名女性。在这项2b期试验中，赫默林和她的同事评估了11周的阴道应用Lactin-V是否可以在抗生素治疗后预防BV复发。到第12周时，Lactin-V组的BV复发率明显低于安慰剂组，分别为30%和45%。
研究人员还测试了Lactin-V的存在情况，以确定该菌株是否成功定植于阴道环境，发现12周时79%的参与者体内存在Lactin-V。“但更让我兴奋的是，在三个月后，即六个月时，她们已经有三个月没有接受任何研究药物，我们仍然可以在近50%的女性中检测到Lactin-V，”赫默林说。
尽管这些结果比之前使用实验室菌株的试验更有希望，但定植水平仍然令人失望。乌得勒支大学医学中心（University Medical Center Utrecht）的医师流行病学家珍妮克·范德·威格特（Janneke van de Wijgert）表示，定植是目前该领域的主要挑战之一。“我们希望大多数女性都能持续定植，而不仅仅是半数。”此外，尚不清楚检测到Lactin-V的女性是否完全由该菌株主导，还是只携带少量。
范德·威格特对其他努力表示乐观，例如阴道微生物组研究联盟（VMRC）正在尝试结合多种卷曲乳酸杆菌菌株的配方。她认为这种方法可能会提高定植机会。然而，由于临床研究正在进行中，尚未有数据可用。
赫默林承认了有限定植带来的挑战，但强调了正在进行的努力以更好地理解治疗反应的变异性。她的团队最近报告称，抗生素治疗的初步成功是Lactin-V定植成功和预防BV复发效果的有力预测因素。她补充说，最近在南非女性中进行的一项试验也显示，Lactin-V在约69%的参与者中定植。该团队目前正在寻求资金开始3期试验。
更难对付的酵母菌
实验鼠模型研究表明，乳酸杆菌治疗可能有助于对抗念珠菌病。然而，尚不清楚这些发现是否能在临床环境中复制。
关于乳酸杆菌疗法对抗念珠菌病（一种阴道口的真菌感染）的潜力的数据并不那么令人信服。Than和他的同事们在用乳酸杆菌菌株产生的无细胞上清液治疗念珠菌病的小鼠模型中观察到了积极的结果。然而，人类和小鼠阴道微生物群之间的显著差异引发了这些发现是否能在临床环境中成立的问题。
在人类中，Seed Health公司的研究团队测试了一种结合三种卷曲乳酸杆菌菌株和促进其生长的营养物质的阴道片剂。预印本中的试验结果显示，与安慰剂组相比，接受该配方治疗的参与者中念珠菌数量显著减少。
治疗这些真菌感染的主要挑战之一是，与BV相关的致病细菌不同，引起念珠菌病的酵母菌能够在广泛的pH范围内生存。范德·威格特表示：“这就是为什么我认为基于乳酸杆菌的阴道益生菌在预防念珠菌方面效果不佳。”但她强调：“女性拥有乳酸杆菌主导的阴道微生物群总是更好的；它可以保护她们免受各种并发症的影响。”
前方的挑战
对于范德·威格特来说，活生物治疗药物领域充满希望，但也面临着诸多挑战。最大的挑战之一是有限的细菌定植。“虽然引入乳酸杆菌时确实有一些有益效果，但一旦停止，它们就会消失。”她解释道，“这不是永久性的治愈方法。”
扩大对不同人群阴道微生物组的理解是另一项重要任务。“很多这些研究都是在白人非西班牙裔、主要是欧洲血统的女性中进行的。”赫尔布斯特-克拉洛维茨说。为了确保活生物治疗药物对所有女性有效，临床试验必须包括更多样化的参与者。
范德·威格特还强调了需要更大规模的临床试验，因为目前对活生物治疗药物的严格监管规定使得这些产品难以获得市场批准。
然而，临床试验需要大量资金，专家们一致认为这是该领域的一个难题。“女性健康并不是许多人的优先事项。”佩特罗瓦说。她以细菌性阴道病治疗缺乏创新为例。“自1986年以来，专门为女性开发的最后一个抗生素就是针对BV的。……没有任何新的治疗方法被开发出来用于阴道感染。”
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