对于数百万携带APOE4基因的人来说，这是阿尔茨海默病已知最强的遗传风险因子，他们的大脑活动可能在记忆问题出现前很久就已开始改变。如今，格拉德斯通研究所的研究人员揭示了这些早期变化背后精确的分子事件链，并找到了潜在的逆转方法。
这项发表在《自然·衰老》杂志上的新研究，在小鼠模型中揭示了APOE4如何触发蛋白质Nell2的过量产生，从而导致神经元缩小并变得过度活跃。早期生活中神经元越活跃，小鼠在后期生活中出现的记忆问题就越严重。
当研究人员减少Nell2的产量时，即使成年小鼠携带APOE4基因，它们的神经元也恢复了正常大小和放电模式。这为开发针对人类APOE4携带者（阿尔茨海默病高风险人群）的阻断Nell2的药物提供了可能性。
“据我们所知，这是首个直接研究APOE4在不同年龄对神经元功能影响的研究，”格拉德斯通研究所首席研究员、该研究资深作者米莎·齐尔伯特博士说。“我们发现，在年轻小鼠（仍具有正常学习和记忆能力）的大脑回路中发生了根本性变化，重要的是，这些变化预测了它们在老年时认知缺陷的发展。”
APOE4是APOE基因的三种常见变体之一，对阿尔茨海默病风险的影响最为显著：大约每四人中就有一人携带该基因，据估计60%至75%的阿尔茨海默病患者携带有APOE4。
“这项研究是阿尔茨海默病研究领域的重大突破，”格拉德斯通神经疾病研究所副所长、该研究资深作者黄亚东医学博士、哲学博士说。“它为更好地理解APOE4如何在年轻时改变神经元功能以增加认知衰退风险，以及开发早期阻断APOE4有害作用的疗法打开了大门。”
更小的脑细胞，更大的问题
此前的研究表明，携带APOE4基因的人甚至在中年之前就可能出现大脑过度活跃，而这种早期过度活跃预测了未来的认知衰退。但APOE4如何在细胞水平上引起这些变化，以及早期变化如何导致后期认知衰退的风险，一直是个谜。
为了解决这些问题，研究团队分析了年轻小鼠的脑活动记录，然后检查了它们大脑中的单个神经元。在携带APOE4基因的年轻小鼠中，科学家在海马体（大脑中重要的记忆中心）的两个区域发现了神经元过度活跃。值得注意的是，这些区域正是人类APOE4携带者中被证实过度活跃的相同区域。
“我们发现，年轻小鼠的过度活跃程度预测了它们在后期空间学习和记忆测试中的表现有多差，”丹尼斯·塔布埃纳博士说，他是齐尔伯特和黄亚东共同指导的科学家，也是该新论文的第一作者。
研究人员还检查了携带APOE3基因（与人类阿尔茨海默病较低风险相关的APOE基因变体）的小鼠的神经元。
在细胞层面，研究团队发现，携带APOE4基因的小鼠大脑受影响区域的神经元比携带APOE3基因的小鼠更小。已知较小的神经元对刺激的反应更容易放电，从而导致过度活跃。
在携带APOE3基因的小鼠中，海马体中的神经元也变得更容易兴奋，但直到老年才出现。
“这表明APOE4加速了类似正常衰老的过程，并可能解释为什么携带该基因变体的人更早患阿尔茨海默病的风险更高，”黄亚东说。
聚焦机制
在健康大脑中，绝大多数APOE4是由星形胶质细胞（一种支持神经元的脑细胞）产生的。这就是为什么科学家长期以来一直认为APOE4对阿尔茨海默病风险的影响可能源于其在星形胶质细胞中的效应。但新研究表明，APOE4与海马体过度活跃之间的联系完全由神经元产生的APOE4介导。
“当我们从星形胶质细胞中删除APOE4基因时，什么也没改变，”齐尔伯特说。“但当我们从神经元中删除它时，细胞变得更大，并开始正常运作。”
为了找到导致神经元变小和过度兴奋的分子机制，该团队分析了海马体中各种细胞类型的单个细胞基因表达谱。这一分析指向了名为Nell2的分子，在APOE4神经元中该分子的水平异常高。
使用CRISPRi（一种降低基因表达而不永久改变DNA的技术），研究团队降低了成年携带APOE4基因小鼠海马体神经元中的Nell2水平。经过处理的神经元变得更大，兴奋性降低，表明Nell2在APOE4大脑中导致神经元过度兴奋。
Nell2此前尚未在APOE4背景下被研究，尽管之前的研究报告称阿尔茨海默病患者大脑中该蛋白水平升高，且这些水平与较差的认知功能相关。
“Nell2令人兴奋之处在于，我们通过降低成年小鼠的Nell2水平逆转了疾病表现，”黄亚东说。“这告诉我们，损害并非不可逆，即使在疾病过程被触发后，也可能存在干预窗口。”
出版物详情
丹尼斯·R·塔布埃纳等人，神经元APOE4诱导的早期海马网络过度兴奋在阿尔茨海默病发病机制中的作用，《自然·衰老》（2026年）。DOI: 10.1038/s43587-026-01096-0
期刊信息：《自然·衰老》
**关键医学概念：**阿尔茨海默病，海马体
**临床类别：**神经病学，临床遗传学
**提供方：**Gladstone Institutes
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