摘要： 对于每四人中约有一人携带的APOE4基因，大脑的“线路”在记忆力丧失出现前几十年就开始改变。一项里程碑式研究确定了这一现象背后的精确分子链式反应。
研究人员发现，神经元内产生的APOE4会触发一种名为Nell2的蛋白质过度产生。这种蛋白质导致海马神经元物理缩小并变得“过度兴奋”——放电过于容易且过于频繁。这种早期过度活跃直接预示着：年轻时大脑越“嘈杂”，老年时记忆缺陷越严重。
关键事实
- Nell2机制： Nell2含量高会缩小神经元。由于较小的细胞更容易被刺激，它们变得过度活跃，最终耗尽大脑的记忆回路。
- 可逆性： 使用CRISPRi降低成年小鼠的Nell2水平，成功恢复了神经元正常大小并停止了过度活跃，证明损伤并非永久性的。
- 神经元APOE4与星形胶质细胞APOE4： 虽然APOE4主要由支持细胞（星形胶质细胞）产生，但本研究证明，只有神经元内部产生的APOE4才会导致缩小和过度活跃。
- 早期预测指标： 研究发现，年轻小鼠（记忆正常）的过度活跃能准确预测哪些小鼠会在晚年出现认知衰退。
- 与人类的关联： 小鼠海马中受影响的具体区域，恰好与人类APOE4携带者中显示过度活跃的区域完全相同。
来源： 格莱斯顿研究所
对于数百万携带APOE4基因（阿尔茨海默病最强的已知遗传风险因子）的人来说，他们的大脑活动可能在记忆问题出现前很久就已开始改变。
现在，格莱斯顿研究所的研究人员已经揭示了这些早期变化背后精确的分子事件链，并找到了逆转它们的潜在方法。
这项新研究发表在《自然·衰老》杂志上，在小鼠模型中揭示了APOE4如何触发Nell2蛋白的过度产生，进而使神经元缩小并变得过度活跃。早期神经元越活跃，小鼠晚年出现的记忆问题就越严重。
当研究人员减少Nell2的产生时，即使是携带APOE4基因的成年小鼠，其神经元也恢复了正常大小和放电模式。这提示了开发阻断Nell2的药物用于人类APOE4携带者（阿尔茨海默病高风险人群）的可能性。
“据我们所知，这是首次直接研究APOE4在不同年龄对神经元功能的影响，”格莱斯顿研究所首席研究员、该研究的资深作者米沙·齐尔伯特尔博士说。“我们发现，在具有正常学习和记忆能力的年轻小鼠中，大脑回路发生了根本性变化，重要的是，这些变化预测了老年时认知缺陷的出现。”
APOE4是APOE基因三种常见变体之一，对阿尔茨海默病风险的影响最为显著：约四分之一的人携带该基因，估计60%至75%的阿尔茨海默病患者携带该基因。
“这项研究是阿尔茨海默病研究领域的一大突破，”格莱斯顿神经疾病研究所副主任、该研究的资深作者黄亚东医学博士、哲学博士说。“它为我们更深入地理解APOE4如何在年轻时改变神经元功能、增加认知衰退风险，以及开发在早期阻断APOE4有害效应的疗法打开了大门。”
更小的脑细胞，更大的问题
此前的研究表明，APOE4基因携带者甚至在中年之前就可能出现大脑过度活跃，而这种早期过度活跃预示着未来认知衰退。但APOE4究竟如何在细胞层面引起这些变化，以及早期变化如何导致晚年认知衰退风险增加，一直是个谜。
为了解答这些问题，研究团队分析了年轻小鼠的脑电活动记录，并检查了其大脑中的单个神经元。在携带APOE4基因的年轻小鼠中，科学家在海马（大脑重要的记忆中枢）的两个区域发现了神经元过度活跃。值得注意的是，这些正是人类APOE4基因携带者中显示过度活跃的相同区域。
“我们发现，年轻小鼠过度活跃的程度，预测了它们晚年空间学习和记忆测试中的表现有多差，”丹尼斯·塔布埃纳博士说，他是齐尔伯特尔和黄共同指导的科学家，也是该新论文的第一作者。
研究人员还检查了携带APOE3基因（与阿尔茨海默病风险较低相关）的小鼠的神经元。在细胞层面，团队发现，携带APOE4基因的小鼠脑内受影响区域的神经元比携带APOE3基因的神经元更小。已知较小的神经元更容易对刺激做出反应，从而导致过度活跃。
在携带APOE3基因的小鼠中，海马神经元也会变得更容易兴奋，但直到老年才会出现。
“这表明APOE4加速了类似正常衰老的过程，并可能解释为什么携带该基因变体的人更可能在早年患上阿尔茨海默病，”黄说。
聚焦机制
在健康大脑中，绝大多数APOE4由星形胶质细胞产生，这是一种支持神经元的脑细胞。因此，科学家长期以来一直假设APOE4对阿尔茨海默病风险的影响很可能源于其在星形胶质细胞中的作用。但这项新研究表明，APOE4与海马过度活跃之间的关联完全由神经元中产生的APOE4介导。
“当我们从星形胶质细胞中删除APOE4基因时，什么也没改变，”齐尔伯特尔说。“但当我们从神经元中删除它时，细胞变大并开始恢复正常功能。”
为了找出导致神经元变小和过度兴奋的分子机制，团队分析了海马中多种细胞类型中单个细胞的基因表达。这一分析指向了Nell2分子在APOE4神经元中含量异常高的重要作用。
使用CRISPRi（一种在不永久改变DNA的情况下降低基因表达的技术），团队降低了携带APOE4基因的成年小鼠海马神经元中的Nell2水平。经过处理的神经元变大，兴奋性降低，表明Nell2在APOE4大脑中导致神经元过度兴奋。
此前，Nell2尚未在APOE4背景下被研究过，尽管早期研究曾报告阿尔茨海默病患者大脑中该蛋白水平升高，且与认知功能较差相关。
“Nell2令人兴奋之处在于，我们通过降低其水平，成功逆转了成年小鼠的疾病表现，”黄说。“这告诉我们损伤并非不可逆，即使在疾病过程已被触发后，仍可能存在干预窗口。”
关于研究
资助： 本研究由国家老龄化研究所、国家神经疾病与卒中研究所及国家研究资源中心资助。
关键问题解答：
问：如果我有APOE4基因，我的大脑已经“过度活跃”了吗？
答： 人类研究表明，APOE4携带者通常在20-30岁时就表现出脑活动增加。本研究解释了原因：你的神经元可能更小，更“易触发”。虽然你现在可能感觉正常，但这种持续的“过度放电”可能正在过早磨损你的记忆回路。
问：为什么神经元“变小”是坏事？
答： 把神经元想象成一个装电的桶。小桶比大桶更容易溢出（放电）。当数百万个“小”神经元过于容易放电时，会造成一个“嘈杂”的大脑环境，使存储和提取清晰记忆变得更加困难。
问：我们能否通过服药来降低Nell2？
答： 目前还不能，但这是目标！本研究将Nell2确定为明确的药物靶点。由于研究人员能够在成年小鼠中修复问题，这表明我们可能能够在人类APOE4携带者中，甚至在“缩小”过程已经开始后进行治疗。
编辑说明：
- 本文由《神经科学新闻》编辑编辑。
- 已完整审阅期刊论文。
- 由我们工作人员添加了额外背景信息。
关于本遗传学与阿尔茨海默病研究新闻
作者： Kelly Quigley
来源： 格莱斯顿研究所
联系方式： Kelly Quigley – 格莱斯顿研究所
图片： 图片由《神经科学新闻》提供
原始研究： 开放获取。
“神经元APOE4诱导的早期海马网络过度兴奋在阿尔茨海默病发病机制中的作用”，作者：Dennis R. Tabuena, Sung-Soo Jang, Brian Grone, Oscar Yip, Emily A. Aery Jones, Jessica Blumenfeld, Zherui Liang, Rajkamalpreet S. Mann, Yaqiao Li, Deanna Necula, Nicole Koutsodendris, Antara Rao, Leonardo Ding, Alex R. Zhang, Yanxia Hao, Qin Xu, Seo Yeon Yoon, Samuel De Leon, Yadong Huang & Misha Zilberter。发表于《自然·衰老》。
DOI:10.1038/s43587-026-01096-0
摘要
神经元APOE4诱导的早期海马网络过度兴奋在阿尔茨海默病发病机制中的作用
APOE4（载脂蛋白E4）是阿尔茨海默病最强的遗传风险因子，其对神经元和网络功能的全面影响仍不清楚，特别是在疾病早期临床前阶段。
此处我们展示，年轻APOE4敲入小鼠表现出海马区域特异性网络过度兴奋，该现象可预测后期认知缺陷。这种早期表型源于细胞类型特异性的更小、过度兴奋的神经元亚群，并且通过选择性移除神经元APOE4而消除。随着年龄增长，APOE4敲入小鼠出现颗粒细胞过度兴奋、进行性抑制功能障碍以及齿状回的兴奋-抑制失衡。单核RNA测序结合多层次基因筛选揭示了年龄依赖性和细胞类型特异性的转录变化，并识别出早期神经元过度兴奋的候选介质，包括Nell2。靶向CRISPR干扰敲低Nell2可挽救异常兴奋性，表明Nell2是APOE4驱动功能障碍的贡献因子。
总之，这些发现定义了连接神经元APOE4诱导的早期网络损伤与衰老过程中阿尔茨海默病发病的分子和回路机制。
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