2025年阿尔茨海默病研究突破

年终回顾具有变革意义的研究成果、诊断工具及治疗批准，同时展望不断扩大的研发管线前景。

2025年12月17日

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马克·阿格罗宁医学博士，成人与老年精神病学家，首席医疗官

2002年至2012年间，阿尔茨海默病临床试验的失败率高达99.6%。尽管这一数据令人震惊，但此后已出现大量重要研究突破，催生了阿尔茨海默病预防、诊断和治疗的全新方法。梳理这些进展不仅展示了我们在理解该疾病方面取得的长足进步，也为降低其发病率及为患者提供长期有效管理提供了更乐观的前景。

预防策略已见成效

在促进老年人脑健康和降低阿尔茨海默病风险方面已取得两项重大突破。第一项来自美国POINTER研究的数据，该研究将2000多名认知障碍高风险老年人随机分配至结构化或自助式项目组，内容包括定期每周身体锻炼、认知刺激、脑健康饮食以及血压、体重和实验室指标监测。

这些生活方式干预措施改善了两组受试者的认知功能，尽管结构化组的改善更为显著，且不受性别、种族、遗传风险（APOe4）或心脏健康状况影响。与芬兰预防认知障碍和残疾的老年干预研究（FINGER）的发现类似，这些新数据支持结构化脑健康习惯可改善老年人认知功能的观点。事实上，近期多项研究报告显示，痴呆症总体发病率已下降约13%，这指向生活方式改变的潜在益处。

因此，阿尔茨海默病预防正走向成熟，越来越多的数据显示大量风险因素可被有效干预。《柳叶刀》常设委员会2024年发布的痴呆症预防、干预和护理更新报告审查了14种可调控风险因素，若通过个人生活方式改变和基于人群的政策调整消除这些因素，可将痴呆病例减少45%。这些按年龄分层的风险因素包括：早年教育程度低；中年期的听力损失、高LDL胆固醇、抑郁症、创伤性脑损伤、身体不活动、糖尿病、吸烟、高血压、肥胖和过量饮酒；晚年期的社会隔离、空气污染和视力丧失。

诊断不再依赖猜测

在几年前，阿尔茨海默病的诊断主要基于临床症状进行大量推测，因为唯一能确定大脑中是否存在β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的方法是直接观察脑组织——这在实践中几乎不可能实现。可检测和可测量的疾病指标（即生物标志物）的出现彻底改变了诊断流程。基于淀粉样蛋白和tau蛋白的正电子发射断层扫描（PET）分别于2012年和2020年研发并获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，这些技术连同脑脊液中β-淀粉样蛋白与tau蛋白比率的分析成为诊断金标准。近期突破包括血液生物标志物的应用，如β-淀粉样蛋白42与β-淀粉样蛋白40的比率、p-tau181和p-tau217水平以及淀粉样蛋白与tau蛋白比率。2025年5月，FDA批准Lumipulse G pTau217/β-淀粉样蛋白1-42血浆比率检测作为诊断认知症状患者的阿尔茨海默病的生物标志物。

鉴于这些更先进的生物标志物体系，美国国家衰老研究所（NIA）和阿尔茨海默病协会（AA）于2024年发布了修订的阿尔茨海默病诊断标准，其中包含若干核心原则：阿尔茨海默病应基于核心生物标志物而非临床综合征进行生物学定义；该疾病从初始脑部变化开始，在伴随临床症状的进行性脑部病理变化中展开连续发展。在一篇关于新时代的里程碑论文中，Dubois及其同事警告称，无症状但生物标志物阳性的个体应被视为阿尔茨海默病"高风险人群"而非确诊患者，这是由于疾病早期阶段的整体预后不确定性。新诊断体系概述了基于脑部PET扫描中累积的β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结评级的四个生物学阶段（A至D），并与基于症状恶化的七个临床阶段（0至6）交叉对应。

治疗已实现转型

随着抗淀粉样蛋白免疫疗法lecanemab（2023年获批）和donanemab（2024年获批）的开发和FDA近期批准，阿尔茨海默病在早期阶段已转变为可管理的疾病。这两种治疗需定期静脉输注，在12至18个月的治疗期内可清除大脑中大部分β-淀粉样蛋白斑块沉积，并将认知能力下降速度减缓约30%。

随着这些新疗法的获批，数千名早期阿尔茨海默病患者有望获得延缓疾病进展数年的治疗，从而维持比以往任何时候都更正常的生活方式。研究人员目前正在研究其他疾病修饰疗法，包括单克隆抗体trontinemab，该抗体结合新型"Brainshuttle"技术，旨在将更高浓度的抗体送入大脑并更快清除β-淀粉样蛋白斑块——同时减少副作用。在114名受试者进行的初始1b/2a期试验显示，接受最高剂量trontinemab治疗的91%受试者在28周内达到淀粉样蛋白阴性，且脑出血或脑水肿发生率低于5%，而现有免疫疗法的这一比例高出三至五倍。目前正计划开展进一步试验。

预期更多突破

阿尔茨海默病研发管线持续强劲，目前有138种药物在182项临床试验中接受评估，针对15种不同的基础疾病过程，范围从靶向β-淀粉样蛋白和tau蛋白到神经炎症、脑代谢、生长因子、激素、肠脑神经发生和脂质受体等。这些潜在疗法包括生物和小分子疾病靶向药物（73%）、认知增强剂（14%）以及神经精神症状药物（11%）。27%的试验 increasingly使用生物标志物来筛选受试者并作为主要结果衡量指标。33%的管线药物属于重新定位的现有药物。

与仅几年前不同，任何新进展都可以添加到现有的FDA批准的认知增强剂和疾病修饰剂中。因此，我们将能够改进诊断和治疗，使我们更接近阿尔茨海默病的最终治愈。

上述观点均为作者个人观点，不一定反映HealthCentral LLC的立场。

参考文献

Cummings JL, Morstorf T, Zhong K. 阿尔茨海默病药物研发管线：候选药物少，失败率高. Alzheimers Res Ther. 2014年7月3日;6(4):37.
Baker LD, Espeland MA, Whitmer RA, 等. 结构化与自助式多领域生活方式干预对整体认知功能的影响：美国POINTER随机临床试验. JAMA. 2025年8月26日;334(8):681-691.
Ngandu T, Lehtisalo J, Solomon A, 等. 多领域干预预防高风险老年人认知下降的2年研究（FINGER）：一项随机对照试验. Lancet. 2015年6月6日;385(9984):2255-63.
Wolters FJ, Chibnik LB, Waziry R, 等. 欧洲和美国27年痴呆发病率时间趋势：阿尔茨海默队列联盟研究. Neurology. 2020年8月4日;95(5):e519-e531.
Livingston G, Huntley J, Liu KY, 等. 痴呆症预防、干预和护理：2024年《柳叶刀》常设委员会报告. Lancet. 2024年8月10日;404(10452):572-628.
Mielke MM, Anderson M, Ashford JW, 等. 阿尔茨海默病血液生物标志物临床实施建议. Alzheimers Dement. 2024年11月;20(11):8216-8224.
FDA. FDA批准首款用于诊断阿尔茨海默病的血液检测. 2025年5月16日.
Jack CR Jr, Andrews JS, Beach TG, 等. 阿尔茨海默病诊断和分期修订标准：阿尔茨海默病协会工作组报告. Alzheimers Dement. 2024年8月;20(8):5143-5169.
Dubois B, Villain N, Schneider L, 等. 阿尔茨海默病作为临床-生物学构念：国际工作组建议. JAMA Neurol. 2024年12月1日;81(12):1304-1311.
阿尔茨海默病协会. 2025年阿尔茨海默病事实与数据. 生物学ATN状态分期（表格）和生物学与临床综合分期（表格）. 2025年.
van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, 等. lecanemab治疗早期阿尔茨海默病. N Engl J Med. 2023年1月5日;388(1):9-21.
Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, 等. TRAILBLAZER-ALZ 2研究者. donanemab治疗早期症状性阿尔茨海默病：TRAILBLAZER-ALZ 2随机临床试验. JAMA. 2023年8月8日;330(6):512-527.
罗氏. 罗氏在AAIC展示其诊断和制药产品组合中阿尔茨海默病研究的新见解. 2025年7月27日.
Cummings JL, Zhou Y, Lee G, 等. 阿尔茨海默病药物研发管线：2025年报告. Alzheimers Dement (N Y). 2025年6月3日;11(2):e70098.