研究揭示药物试验缺乏多样性可能对患者造成伤害 - 创新药物

美国的大熔炉显然未包含医药领域

核心发现

仅6%的试验参与者种族和族裔构成匹配美国人口比例。 剩余94%的试验至少低估了一个主要人口群体，限制了对影响不同人群药物反应的基因变异的检测。
黑人和西班牙裔代表性持续下降而非改善。 黑人参与者入组率在2019年达到峰值后持续下滑，西班牙裔入组率自2017年至2023年稳步下降。同期亚洲人群代表性上升，白人入组率保持稳定。
试验地点决定研究对象构成。 美国本土试验平均黑人入组率达17.7%，超过美国人口普查13.7%的比例。随着制药公司将试验转向海外，黑人代表性急剧下降而亚洲人群比例上升。
监管快速通道证明多样性可提升。 获得突破性疗法指定——针对严重疾病加速审批的药物——的试验展现出更均衡的种族和族裔入组情况，表明试验设计阶段早期与美国食品药品监督管理局（FDA）的互动可促进更完善的人口多样性规划。

现代医学本应走向个性化，但药物试验研究显示，医药领域在体现美国多样性方面仍需大幅提升。当前突破性药物的临床试验仍如同停留在1950年代。

医生们日益强调基于个体基因的定制化治疗、针对特定生物学的精准用药，以及围绕独特患者特征设计的疗法。遗憾的是，这对大多数美国人而言尚未成为现实。

一项针对2017至2023年间341项关键临床试验的全面分析揭示，仅6%的试验招募的参与者种族和族裔构成与美国人口比例相匹配。这一差距直指精准医疗核心承诺的要害。当试验系统性排除黑人和西班牙裔美国人时，影响其药物代谢的基因变异从未得到研究，从而限制了个性化治疗的有效性。

索菲·扎伊杰尔和西蒙·C·格伦分析了FDA药品试验快照计划的数据，追踪了这七年间所有导致药物获批的III期试验。他们的发现揭示了一个矛盾：医学宣称正迈向个体化护理，却建立在未来将为数百万需要这些治疗的人群所忽视的研究基础上。

遗传学被忽视的后果

精准医疗依赖于理解基因差异如何影响药物反应。许多基因变异在所有人群中均存在，但频率差异巨大，因此多样化的试验入组对检测这些变异至关重要。

以细胞色素P450家族基因为例，它们帮助人体代谢60-80%的处方药。CYP3A4基因的一个变异在非洲血统人群中出现率为76.5%，而在欧洲血统人群中仅为2.78%。携带该变异两个拷贝的人代谢某些药物更慢，导致血液中药物活性成分水平降低。

针对接受环磷酰胺治疗的乳腺癌患者的研究展示了这种基因差异如何决定生存率。携带该变异的女性在标准剂量下生存率较低，因为药物无法达到治疗水平。以白人参与者为主的试验将完全忽略这种危及生命的模式，使黑人女性在药物上市后面临更高风险。

这一原理适用于无数药物。影响药物代谢、疗效和副作用的基因在不同祖先群体中频率各异。若缺乏代表性试验队列，这些变异将保持隐形，直到患者开始出现意外反应或治疗失败。

代表性正持续恶化

发表在《通讯医学》期刊的这项研究揭示了令人担忧的长期趋势。黑人参与者代表性在2019年达到峰值后持续下降。西班牙裔入组率从2017年至2023年稳步下滑，2020年出现急剧下降。与此同时，亚洲人群代表性上升，白人入组率保持稳定。

2023年仅23%的试验充分代表了黑人参与者，仅30%正确招募了西班牙裔个体。81%的试验中亚洲参与者比例适当，这主要归因于制药公司日益在亚洲国家而非基于人口规划开展研究。

在全部341项试验中，仅20项根据美国人口比例适当代表了全部四大主要人口群体。另有89项试验适当代表了三个群体，141项代表了两个群体，89项仅充分代表单一群体。两项试验未根据FDA指南代表任何群体。

地理位置决定研究对象

试验地点成为参与者多样性的最强预测因素。完全在美国进行的研究平均黑人入组率达17.7%，实际超过了美国人口普查13.7%的比例。随着试验转向海外，黑人代表性急剧下降。

美国本土试验参与者比例从2017年的33%升至2020年的47%，恰逢黑人代表性改善。然而到2023年，该比例降至25%，与观察到的黑人入组率下降同步。

亚洲人群参与呈现相反模式。美国本土试验平均仅2.3%为亚洲入组率，而国际试验则显示更高比例。这种地域差异反映了制药公司关于试验地点的战略决策，其优先考虑监管便利和运营效率而非人口构成。

中国加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）——制定全球药物试验标准的监管机构——加速了2017年的这一转变。到2023年，中国在全球临床试验活动中的份额翻倍，成为主要研究枢纽。这种扩张提高了亚洲人群在总体试验数据中的代表性，同时减少了黑人美国人参与的机会。

监管因素的影响

药物指定类别影响了代表性模式。治疗罕见病（影响少于每10万人65例）的孤儿药试验相比非孤儿药试验，黑人和西班牙裔参与者入组率持续较低，且在美国开展的研究也较少。

突破性疗法指定产生了显著不同的结果。这一加速通道适用于治疗具有初步实质性益处证据的严重疾病的药物。它促使不同种族和族裔群体的入组更加均衡。当增加突破性指定时，黑人代表性不足的比例从孤儿药试验的78.4%降至63%。

具有突破性状态的试验还显示出更稳定的美国本土参与率，通常保持在20-40%之间，而非其他地方的全有或全无模式。这种改进可能源于试验设计阶段更早的FDA介入，促使赞助方从一开始就考虑多样性，而非后期补充。

约72%的试验获得孤儿药或优先指定，29%获得突破性状态。优先审查加速监管评估但不影响试验设计，与标准时间线审查的药物相比，其黑人招募率较低。

疾病类别存在显著差异

药物治疗的疾病类型极大影响参与者构成。精神障碍试验达到38%的黑人入组率，91%的试验站点位于美国。疼痛管理试验黑人参与率为17%，完全基于美国本土。

癌症试验则呈现不同图景。尽管黑人美国人的癌症死亡率在各族裔中最高，100项癌症药物试验平均黑人入组率仅为4%。皮肤病学和内分泌学试验显示类似低水平。

亚洲参与者在自身免疫性疾病、肾脏疾病和癌症治疗试验中代表性最高。西班牙裔个体最常出现在胃肠道疾病、生殖健康和皮肤病学试验中。

传染病试验是地域模式的例外，尽管仅35%的试验站点位于美国，但仍招募了18%的黑人和20%的西班牙裔参与者。这反映了寄生虫感染等传染病的全球分布，在非洲和拉丁美洲更为常见。

前进路径

制药公司自2020年起宣布多样性承诺，体现在公开的多元、公平与包容声明中。同年，FDA发布多样性行动计划草案指南，建议赞助方在提交新药临床试验申请至启动III期试验期间提交这些计划。

该指南虽非强制性，但2020-2021年间91家赞助方自愿提交了计划，其中84%来自肿瘤学部门。这些举措是否转化为入组改善尚不明确。2023年获批的药物反映的试验可能始于2015年，早于这些多样性努力。

报告透明度已显著提升。96-100%的试验现在记录白人、黑人和亚洲参与者的入组情况，90%报告西班牙裔入组。然而，实现代表性数字仍遥不可及。

自我报告的种族和族裔带来额外挑战。试验参与者从预定义选项中选择人口统计类别，而非提供基因验证。这些标签作为基因祖先的不完美代理，未能捕捉重要群体内差异。“亚洲”涵盖东亚与南亚截然不同的人群。“黑人”在美国可能代表与其他国家不同的祖先背景。

未来试验设计可能最终从自我报告的人口统计转向基于特定基因变异的生物标志物分层。这种方法将绕过种族和族裔作为代理，直接针对影响药物反应的基因差异。在普遍基因组分析成为标准实践之前，基于人口类别的代表性入组仍是解决群体水平基因变异最可行的途径。

精准医疗承诺向正确患者在正确时间提供正确治疗。当基础研究排除使精准成为必要的基因多样性时，这一承诺便会落空。若不解决临床试验入组问题，个性化医疗将仅对恰好被纳入测试的群体实现个性化。

论文说明

局限性

本分析仅涵盖导致FDA批准的III期试验，排除了可能具有不同人口模式的失败试验。参与者自我报告种族和族裔而无基因验证，导致祖先分类不精确且无法捕捉群体内变异。FDA类别因美洲原住民、阿拉斯加原住民和夏威夷原住民入组率持续过低而排除，无法进行统计分析。存在部分数据缺口，包括2021-2022年美国试验站点比例缺失，以及个体试验规模仅从2022年起报告。研究无法评估这些试验是否实际检测了具有临床相关性的基因变异。失败试验及其人口构成数据通常未公开，限制了对代表性如何影响试验成功的理解。27%获批药物的疾病分类需通过人工智能工具补充，经验证与FDA注释相比准确率达98%。