在孟加拉国首都的登革热儿童病房，由于病例数量远超常规季节，患者两人挤一张病床。登革热感染也被称为"断骨热"是有原因的。除了轻度发烧外，这种蚊媒传播疾病的症状还包括深入骨髓的关节和眼后疼痛。在严重情况下，血管开始渗漏，最糟糕的情况下可能导致器官衰竭。
去年超过1400万人感染登革热，实际数字可能高出数倍。虽然登革热在南亚和拉丁美洲最为常见，但它已不再仅限于热带疾病。气温升高正将登革热推向南欧和美国。去年，得克萨斯州报告了二十年来最高病例数，包括本地感染病例，这意味着病毒现在已在此地传播，而不仅仅是由旅行者带入。
关键要点
- 登革热目前没有治疗方法。医生只能缓解疼痛并保持患者水分，但没有任何药物能真正对抗病毒。
- 但一种名为mosnodenvir的新药已证明能阻止病毒，这是首次有药物被证实对登革热有效。
- 然而，开发mosnodenvir的强生公司已放弃进一步研发，加入众多药企转向癌症和肥胖症药物研发的行列。
- 该疾病正在向世界新地区扩散。这种药物陷入停滞，而我们所需与市场愿意资助之间的差距正不断扩大。
公共卫生工具——登革热疫苗、蚊帐、喷雾活动和提醒公众排干积水的宣传活动——都旨在阻止蚊子并首先预防感染。但感染后没有任何应对措施：没有抗病毒药物——不像新冠有Paxlovid、流感有达菲、疟疾有青蒿素。一旦生病，策略只是支持性治疗和希望。
然而，本月早些时候，这一局面发生了变化。
一种名为mosnodenvir的登革热抗病毒药片在早期2期试验中显示出令人鼓舞的结果。在一项志愿者被故意暴露于登革热的试验中，接受最高剂量的大约一半人根本没生病。对于这个数十年来一直难以找到有效抗病毒药物的领域，这是迄今为止最明确的证据，表明一种药物可以预防登革热——研究人员认为同一药片最终可能治疗已感染患者。
但即使在结果公布前，开发mosnodenvir的美国制药巨头强生公司，已放弃将该药物推向市场的所有努力。
去年，强生宣布将缩减其登革热抗病毒工作，将研究"战略性重新优先"于非传染性疾病，如癌症和肥胖症。这意味着迄今为止测试的最有希望的登革热药物之一现在没有制药商支持，等待其他人接手。
负责被忽视疾病药物倡议组织（DNDi）登革热项目的安德烈·西凯拉表示，mosnodenvir"非常、非常有前景"，并表示希望尽快将其推进到进一步试验中。但如果该药物显示如此前景，其制造商为何会退出？
强生的退出并非例外；它是整个制药行业从传染病研究中广泛撤退的一部分，因为各公司正转向面向更富裕市场的药物：癌症、肥胖症、自身免疫疾病。
登革热每年已导致数千人死亡，而且情况正在恶化。到2080年，气候模型预测，近60%的世界人口可能生活在登革热传播的地区。
在这个新世界中，眼睁睁看着首个有效对抗登革热的抗病毒药片被放弃——而疾病却向新大陆扩散——揭示了我们需要的药物与市场将提供的药物之间的差距。
药物实际证明的内容
为了测试mosnodenvir是否确实有效，研究人员做了一件不寻常的事：他们故意让人类感染登革热。
在过去三年中，马里兰州巴尔的摩和佛蒙特州的31名志愿者，参与了所谓的"挑战性试验"，同意服用药片数天，然后注射减弱的登革热病毒。这是一种比等待人们自然生病更快获得答案的方法，但需要志愿者愿意参与受控的登革热病例。
在接受最高剂量mosnodenvir的人群中，10人中有6人根本没有感染。其他四人的血液中病毒水平低得多，症状也比安慰剂组轻，而安慰剂组所有人都生病了。在较低剂量下，药物延迟了感染但没有预防它——这清楚表明较高剂量确实产生了实际效果。
约翰斯·霍普金斯大学领导这项研究的研究员安娜·德宾上个月告诉《科学》杂志："这是我见过的最漂亮的剂量-反应结果之一。"
然后是实地数据。2023年，强生在南美洲和亚洲30多个地点启动了一项试验，测试该药物是否能保护同一家庭中面临被同一批蚊子叮咬高风险的人。在接受最高剂量的265人中，没有一人出现有症状的登革热。在安慰剂组中，60%的人患病。（这些数据尚未经过正式同行评审，但已公开发布。）
对斯里兰卡斯里贾亚瓦德纳普拉大学著名登革热研究员尼利卡·马拉维格来说，意义远不止于数字。"仅仅进行这项研究就是一项巨大的科学突破，"她提到挑战性试验本身的设计，此前从未用于登革热抗病毒药物。对于一种没有获批治疗方法的疾病，这几乎是概念验证的最接近证明。
得克萨斯大学医学分部的谢旭平在随论文发表的评论中写道："登革热研究界可能比以往任何时候都更接近期待已久的治疗方法。"
但存在一些限制
试验证明mosnodenvir可以预防感染，这是任何登革热药物的首次。但预防并非登革热医生最需要的。他们需要的是治疗方法，即给已生病患者服用以防止病情恶化的药物。
这就是抗病毒药物如此有价值的原因。预防策略有上限；你可以减少蚊子数量，但无法完全消除它们，而气温升高不断将它们推向新地区。一种在暴露后有效的药物将是第一种不依赖先阻止蚊子的工具。
希望是同一药物可以同时做到这两点。Mosnodenvir通过阻止病毒复制发挥作用，理论上，无论你在感染前还是感染后不久服用，都应该有帮助。问题是时机。
这就是登革热棘手的地方。与疟疾不同，疟疾中的寄生虫会滞留，你可以用药物杀死它，登革热病毒在体内传播速度极快。当患者感到足够不适去看医生时——通常发烧几天后——病毒往往已经在消退。随之而来的残酷症状，如血管渗漏和器官损伤，主要是由身体自身的免疫反应驱动的，而不是病毒本身。
为何我写这篇文章
作为一名全球健康记者，这个故事感觉异常熟悉。我们关注的事情得到了解决，而所谓的被忽视热带疾病已成为其他地方发生的事情。这就是为什么结核病仍然是最致命的传染病，为什么开发第一种疟疾疫苗花了35年。
2004年一篇文章中的这句话很好地捕捉了这一点："对贫困国家疟疾来说，可能最糟糕的事情就是它在富裕国家被根除。"
我在孟买长大，那里每年雨季登革热都会定期发生。但这种疾病不再局限于那里。它正在向南欧、美国扩散，谁为它开发药物的问题不再是他人的责任。
这就是为什么登革热的抗病毒药物如此难以开发。干预窗口可能很窄，对许多患者来说，当他们出现症状时，这个窗口已经关闭。
开发mosnodenvir的科学家相信它可以作为治疗方法。"如果你减少复制的病毒量，你也会降低患者发展为重症的可能性，"鲁汶大学的病毒学家约翰·奈茨说，他的实验室共同发现了这种药物。这一逻辑与新冠等抗病毒药物的工作原理一致，但这一假设尚未在人体中测试。治疗试验原计划在新加坡进行，但新冠疫情使它们无法进行。当限制解除时，强生已决定退出。
马拉维格说，梦想很简单，"你去看医生，进行测试，结果呈阳性，你得到一种抗病毒药物，故事就此结束。"问题是患者是否能及早到达——以及mosnodenvir是否能起作用。
还有一个耐药性问题。在人体挑战性试验中，几乎所有服用mosnodenvir的参与者体内病毒都出现了基因突变——从理论上讲，这些突变可能使药物随时间推移效果降低。一些已在自然界传播的登革热毒株似乎更难用这类药物治疗。
这是一个真正的限制。单靠mosnodenvir可能不是长期解决方案，因为最终病毒可能会适应。但对制药商来说，这个问题很熟悉。HIV和疟疾都对早期药物产生了耐药性，解决方案是联合疗法：多种以不同方式攻击病毒的药物，使其难以同时逃避所有药物。
然而，要使这一策略适用于登革热，我们需要更多可以组合的药物。Mosnodenvir可能不是整个谜题，但它可能是第一块拼图。"如果人们在看到麻烦的第一个迹象时就停止，"马拉维格说，"那么世界将不会进步。"
莫斯诺登维尔能否被采用？
强生的退出遵循了大型制药公司的既定路径。
在过去二十年中，百时美施贵宝、诺华、阿斯利康等主要制药商都已缩减或放弃传染病研究，认为这些药物根本无法与癌症和肥胖症"重磅炸弹"竞争。《金融时报》最近的一篇评论文章称其为"教科书式的市场失灵"。公共卫生影响巨大，但解决这些问题的财务回报不高。
强生退出后，mosnodenvir的所有权正被转移回鲁汶大学，这是该药物最初被发现并在强生获得开发许可前的比利时大学。"我们将尽一切努力确保mosnodenvir尽快进入临床试验，"负责该大学药物发现中心的帕特里克·查尔廷说。为此，该大学正在与主要全球健康资助者惠康基金会合作，寻找新伙伴和资金。
幸运的是，mosnodenvir并不是制药行业正在研究的唯一登革热药物。瑞士制药商诺华正在进行另一种抗病毒药物的2期治疗试验，印度血清研究所正在测试一种单克隆抗体。
药物开发既昂贵又不确定，而最需要登革热治疗的人并非最能支付的人。但这些步骤令人鼓舞。
马拉维格说，在登革热一直流行的国家——印度、巴西、菲律宾、斯里兰卡——人们已经学会适应它。生活会随着蚊子叮咬的季节弯曲，然后又恢复。
但登革热不再局限于这些地方。气温升高每年将蚊子和病毒带到新的地方。而且没有迹象表明这种扩张正在放缓。
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