Biohub研究人员进行了据信是首次针对人类成人皮肤细胞的全基因组CRISPR研究，然后利用AI模型挖掘银屑病被忽视的药物靶点。他们发现了一个出人意料的候选者：催产素受体，这是一种参与分娩过程的激素受体，因其在社交联系中的额外作用而有时被称为"爱的激素"。
正如《自然通讯》所报道的，当研究团队配制含有抑制催产素受体化合物的局部凝胶，以及另一种有前景的靶点化合物时，这两种凝胶减轻小鼠银屑病炎症的效果与许多患者使用的注射药物相当。
"在AI指导下的这种规模的CRISPR筛选，为我们提供了该领域以前无法获得的答案，以及一种出人意料的有效潜在治疗方法，"Biohub生物工程总裁兼芝加哥Biohub负责人Shana O. Kelley表示，那里的科学家们正在解码驱动各种疾病的炎症过程。Kelley与Biohub功能免疫基因组学小组首席科学家Abdalla M. Abdrabou共同领导了这项研究。
"我们认为这是一种蓝图，"Abdrabou补充道。"我们在银屑病中发现的特定靶点令人兴奋，但方法本身才是我们最引以为豪的。这是一种可推广的方法，可以找到那些研究疾病的人甚至不知道要寻找的治疗方法。"
为什么皮肤细胞难以研究
银屑病影响全球约1.25亿人。对于轻度病例，局部治疗如类固醇乳膏通常能有效控制症状。但对于许多中重度疾病的患者，需要系统性治疗——而这些治疗都有权衡。针对免疫信号蛋白的"生物制剂"必须注射，每年可能花费数万美元，并且存在广泛免疫抑制的风险。最近批准的口服药物可能减轻注射的负担，但药物仍会在全身循环，影响皮肤以外的免疫通路。
缺失的是一种在银屑病开始的皮肤细胞中局部起作用的方法，其靶向的疾病通路足够特异，不会广泛干扰免疫功能。要实现这一目标，需要了解角质形成细胞的生物学特性——这些最外层的皮肤细胞是银屑病的主要发病部位——达到该领域因这些细胞对使用CRISPR进行的大规模基因筛选顽固抵抗而缺乏的细节水平。
研究中用于将遗传物质递送到细胞中的标准化学物质即使在低浓度下对角质形成细胞也有毒性，这使得在这些细胞中进行全基因组CRISPR筛选变得不切实际。Biohub团队通过开发一种使用离心机产生的力而不是化学物质将CRISPR递送到细胞中的方法解决了这个问题。
利用AI挖掘被忽视的基因
使用约77,000个引导RNA的文库，研究人员逐一敲除了两名人类供体的角质形成细胞中约19,000个基因，并测量了每个基因如何影响IL17RA，这是一种帮助皮肤细胞响应银屑病中涉及的炎症信号的蛋白质。基因测序揭示了哪些基因敲除改变了细胞中IL17RA的丰度，产生了皮肤细胞中IL17RA调节因子的全基因组图谱，这些调节因子很可能与疾病最相关。
全基因组筛选会产生数千个结果，大多数代表已知的生物学。为了找到真正的新颖结果——以前从未与疾病联系起来的机制——团队使用了他们构建的工具VirtualCRISPR，这是一种在已发表的科学文献上训练的大型语言模型。对于每个基因，模型被询问现有研究是否会将其预测为一个结果。在CRISPR筛选中被强烈暗示但在文献中几乎未受关注的基因被优先用于进一步研究，希望它们可能指向银屑病的新疾病生物学。
两个药物开发似乎非常实用的基因通过了这一标准。第一个是ALOX5，编码齐留通(zileuton)靶向的酶，齐留通是一种FDA批准的哮喘药物。第二个是OXTR——编码催产素受体——与银屑病或任何形式的皮肤炎症都没有既定联系。一种名为克里戈西班(cligosiban)的化合物抑制OXTR的作用。
局部凝胶效果匹敌注射药物
研究团队在Biohub发明的三维皮肤培养物中验证了这两个靶点，这些培养物复制了真实人类皮肤的分层结构，发现齐留通直接重编程了角质形成细胞代谢——抑制炎症和增殖基因程序——而无需任何免疫细胞存在，这表明药物作用于皮肤细胞本身，而不是通过继发性免疫效应。
当科学家将齐留通和克里戈西班配制成局部凝胶，并在银屑病小鼠模型中与常用的注射抗IL17RA药物一起测试时，两种凝胶在五天内减轻了疾病严重程度。一周后，两者都达到了与注射药物相当的效果：皮肤恢复了正常厚度，免疫细胞信号转为抗炎状态。克里戈西班还产生了最广泛的皮肤修复，表明OXTR阻断可能解决了慢性银屑病潜在的屏障功能障碍，而不仅仅是其炎症症状。
由于齐留通和克里戈西班靶向角质形成细胞特异性通路，在整体免疫功能中不起作用，局部递送应该局部起作用，而不会像当前系统性疗法那样广泛抑制免疫。而且这些化合物是安全的：齐留通的安全性已通过数十年的哮喘使用得到验证，OXTR拮抗剂——包括用于延迟早产的那些——也有人类安全记录，这可能加速OXTR阻断在皮肤病学中的临床研究。
"这项工作体现了Biohub在寻找新疗法过程中解码炎症生物学的方法，"Kelley说。"将AI与复杂的实验技术相结合，加速了整个疾病研究过程，并将帮助将新治疗（针对银屑病和其他疾病）更快地带给患者。"
出版详情
赵晨林等，AI引导的CRISPR筛选揭示银屑病治疗靶点，《自然通讯》(2026)。DOI: 10.1038/s41467-026-75249-5
期刊信息：《自然通讯》
关键医学概念
银屑病
临床类别
皮肤病学、皮肤与毛发护理、临床药理学
提供方
陈·扎克伯格倡议
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