众所周知，如今进入临床试验的许多候选药物永远无法到达患者手中。绝大多数候选药物会失败，部分原因是人体生物学比临床前工作所能模拟的要复杂得多。
新方法学和人工智能的出现标志着一个新时代的到来，在这个时代，我们不再需要仅仅依赖传统模型。特别是，AI工具不仅能预测结果——提高开发后期阶段的成功几率——还能发现曾经无法触及的新靶点，以及开发以前无法实现的治疗方法。
此前，我们已探讨过"数字孪生"在药物开发中的作用，现Bioptimus联合创始人兼首席执行官让-菲利普·韦尔特博士与《科技网络》探讨了药物发现中使用的AI方法、迄今产生的影响以及限制其全部潜力的障碍。
本文是系列文章的第一篇，探讨AI在药物发现和开发管道中的作用，涵盖临床前研究执行、虚拟对照组和临床试验。
问：当前药物发现中使用的主要AI方法是什么？哪些治疗领域看到了最有意义的影响？
答：AI实现的一个重要突破是设计新的小分子和大分子。就所使用的技术而言，它与大语言模型(LLMs)中的技术非常相似。例如，几年前，DeepMind开发了AlphaFold（一种用于蛋白质的大语言模型）来从序列预测蛋白质结构。此后该模型不断发展。现在，我们可以提供一个序列，它就能预测蛋白质结构和相互作用，甚至设计具有特定结构的新蛋白质。
用于蛋白质设计的主要工具将大语言模型与扩散网络或生成式AI相结合。这些是用于理解蛋白质语言并生成新的治疗性蛋白质的核心技术。
当您有一个明确靶点时，这些工具非常强大，但对于许多疾病，我们根本不知道什么是好的靶点。在肿瘤学领域，我们已经看到了显著进展，部分原因是我们了解其生物学机制。这可能并非适用于所有癌症，但在许多癌症中，存在一个明确的靶点——可能是体内变得异常活跃的某种蛋白质——我们知道，如果我们能够干扰它，就可以减缓或阻止癌症。因此，我认为肿瘤学可能是当今受益最多的领域。
结合AI方法进行药物发现
大语言模型使用统计模式和数学概率生成响应。输出是逐步或逐字生成的，通常是文本或代码。扩散模型通过从随机数学噪声开始创建输出，几乎像电视静态屏幕，然后在空间上工作，预测要减去什么，直到图像变得清晰。
问：AI在药物发现中已经提供的最显著好处是什么？
答：AI正在加速药物发现过程，从靶点识别到将候选药物推进临床试验。到目前为止，AI最具影响力的效果是减少了所需时间。
这并不是说我们以前无法做到这些，但公司表示，过去需要5到7年——现在不到两年。
这些阶段的时间被压缩了，支出也减少了，但它也带来了一个新问题。太多候选药物将进入临床试验。我们已经看到进行临床试验的困难：找到足够的患者并最佳利用他们的时间。我们希望确保给患者最好的机会。虽然AI已经彻底改变了从靶点发现到临床前工作的过程，但下一阶段真正的问题是，AI如何降低风险、优化并加速临床试验？一旦我们在患者身上测试药物，我们如何改进？理解患者反应要复杂得多。
当我们将一种药物送入临床试验时，即使有最优秀的人才和最大的预算，我们仍然有90%的失败率。这就是AI擅长理解、模拟和生成假设的地方。生物学是一个复杂的领域，当你拥有大量复杂数据时，AI善于建立联系。
在我们看到市场上涌现出大量新药之前，我想谨慎地表示，我们今天所拥有的只是期望。
问：AI生成的假设需要什么支持才能进入临床前研究？我们是否已经看到——或者何时能预期——资源使用的有意义减少？
答：我们已经看到时间的减少，而时间往往等于预算。目标是更高效地筛选并确定具有强大潜力的候选药物。
但是，虽然AI在计算世界中几乎是自主的，但你绝不会仅基于此就进入临床试验。这就是"实验室循环"方法的用武之地。要使AI在药物发现过程中高效，它必须与现实世界相结合。实验室可以生成蛋白质和分子并在细胞中测试它们，等等。
因此，就时间和金钱而言，计算方面更快，但其余部分基本保持不变，因为我们仍然需要在现实世界中验证AI的预测。
问：如何有效训练和及时迭代用于药物发现的AI模型？
答：该领域正在尝试寻找更快的迭代方式，而不是等待临床试验成功或失败所需的10年时间。
最终，临床试验的成功仍然是唯一重要的事情。归根结底，这是将治疗方法带给需要它的患者的途径。但这对AI迭代来说不够快。因此，我们了解到这可以在临床前阶段完成，通过向大语言模型提供在细胞培养、类器官、动物模型等中收集的数据。
然后，在临床试验的每个阶段，都有迭代的机会。
这有助于在过程早期改进决策，并实现更准确的AI预测。有许多研究正在尝试捕捉药物可能有效或无效的早期信号。这是我们能够更早做出正确决策的唯一途径。
问：该领域如何应对AI"黑匣子"挑战并减少数据孤岛以支持更大程度的合作？
答：对于某些模型，黑匣子特性是可以接受的。在这种情况下，我的意思是，我们知道网络的架构、其物理属性等。我们想要的输出是从问题到假设。在这种情况下，很难确切解释AI做了什么，就像大语言模型一样。当你提出一个问题时，你会得到一个答案。它不可解释。但如果答案是好的，那就足够了。在这些情况下，我认为AI的黑匣子特性没有问题。
AI中的黑匣子
在AI背景下，黑匣子可以指两件事。首先，AI系统的不可解释性，因为黑匣子模型意味着可以看到输入和输出，但看不到中间的处理步骤。其次，它也可以指数据孤岛，因为AI系统及其专有信息通常不共享。
还有其他领域，包括诊断或疾病病理生理学，获得该输出的解释更有用。例如，如果我们问"患者会对治疗有反应吗？"，我们关心解释。有答案是有用的，但如果能说"患者没有反应是因为特定通路或基因被激活，因此..."，那就更有用了。
一旦你有了解释，你就建立了对系统的信任，也可以取得进展。在那个领域，与蛋白质设计相反，可解释性很重要。这部分是一个技术问题，促使AI解决方案开发者优先考虑可解释性。
另一方面，如果问题也是关于封闭模型与开放模型，这与其说是一个技术问题，不如说是一个公司决策。这也是你可以看到数据孤岛的地方。就我个人而言，我认为模型应该更加开放。
如果数据得到共享，社会、患者和科学进步将获得如此多的好处。
这更多是一个经济问题：如果对他们没有好处，我们如何鼓励那些花了很多钱生成数据的人共享数据？
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