耐药细菌的新型抗生素候选物可能存在于朊病毒中，朊病毒是大脑中错误折叠的蛋白质，最广为人知的是与罕见且致命的退行性脑疾病相关。根据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的最新研究，朊病毒和类朊病毒蛋白可能隐藏着能够杀死细菌的短肽，研究人员将其命名为"朊肽"（prionins），这表明那些以神经退行性病变作用而闻名的蛋白质可能包含与免疫防御相关的分子特征。
从致命脑疾病到抗生素发现
这项今天发表在《自然·微生物学》杂志上的研究指出，在耐药感染正在缩小治疗选择的当下，这是一个出人意料的寻找抗生素候选物的新场所。这项工作还提出了一个更广泛的生物学问题：通常与神经退行性病变相关的蛋白质是否可能包含与先天免疫相关的隐藏分子特征。
早期研究已暗示了这种联系。研究人员曾报告说，包括阿尔茨海默病等神经退行性疾病中涉及的β-淀粉样蛋白和细胞朊病毒蛋白在内的一些蛋白质片段可以对抗微生物。但没有人系统地大规模搜索朊病毒和类朊病毒蛋白中隐藏的抗菌肽。宾夕法尼亚大学的研究团队使用人工智能做到了这一点。
AI搜索揭示了一类隐藏的抗菌肽
宾夕法尼亚大学团队使用名为APEX 1.1的深度学习平台，扫描了来自2,897种朊病毒和类朊病毒蛋白的1930万个短肽片段。APEX可以预测给定氨基酸序列的抗生素活性，识别出1,179个候选抗菌肽。研究人员将这一新类别命名为"朊肽"。
"这项工作改变了我们认为抗生素可能隐藏的地方。朊病毒长期以来几乎完全通过疾病的视角被看待，但人工智能让我们提出了一个不同的问题：这些蛋白质是否也编码有用的分子片段。答案似乎是肯定的。"
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院机器生物学组主任、总统助理教授、该研究的高级作者塞萨尔·德·拉富恩特博士（César de la Fuente, PhD, FRSB）表示。
实验室和小鼠测试验证了有希望的候选物
研究团队根据平台评估结果，从最有希望的肽中选出75种进行实验测试，这些肽在对抗11种不同细菌病原体（包括耐药菌株）方面的表现最佳。其中，59种抑制了至少一种细菌病原体，42种在低浓度下显示出强活性，这对抗生素开发尤为重要。
额外的实验表明，许多活性朊肽通过破坏细菌膜来发挥作用，这是抗菌肽常用的策略。毒性迹象有限，16种活性肽在测试的最高浓度下对红细胞或人体细胞没有显示出可测量的危害。
为了验证这些发现，研究人员在小鼠身上测试了两种最有希望的肽——一种来自真菌，一种来自线虫。他们发现，这种方法降低了由难以治疗的病原体鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）引起的标准皮肤感染模型中的细菌水平。其效果可与多粘菌素B相媲美，研究人员未观察到与治疗相关的体重下降。
"这就是故事超越计算机屏幕的地方，"该研究的共同第一作者马塞洛·D·T·托雷斯（Marcelo D. T. Torres）说。"AI搜索给了我们一个候选物短名单，但重要的是，这些分子中的许多在实验室中有效，其中两种在动物感染模型中有效。这使得它成为一个发现平台，而不仅仅是一个预测练习。"
抗生素发现的新前沿
这些发现建立在德·拉富恩特实验室更广泛的努力基础上，即挖掘生物世界中的"加密肽"——大型蛋白质内部的短隐藏序列，当分离出来时可以具有生物功能。该团队之前的工作已经搜索了人类蛋白质、灭绝生物、古菌、微生物组和毒液。朊病毒研究将这一想法扩展到生物学中最出人意料的蛋白质类别之一。
该研究还在神经退行性病变和先天免疫的交叉点上提出了一个有趣的可能。它并未表明朊肽在感染期间会自然释放，或朊病毒和类朊病毒蛋白在体内通常充当抗生素。它也没有改变关于错误折叠朊病毒在神经退行性疾病中的有害作用的已知认识。相反，这项工作表明，这些蛋白质可能是抗生素候选物的丰富且先前被忽视的来源，以及提出有关蛋白质聚集和宿主防御之间联系问题的新场所。
"长期以来，药物发现不仅受限于我们能够测试的内容，还受限于我们选择寻找的地方，"德·拉富恩特说。"人工智能正在改变这一点。它为我们提供了一种搜索生物学隐藏层次的方法，并询问与一个故事（在这种情况下是疾病）相关的分子是否也可能携带具有治疗潜力的另一个故事。"
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