由新加坡ASTAR基因组研究所(ASTAR GIS)科学家领导的一项研究揭示了肠道微生物组如何通过作用于类似分子"开关"的调控DNA片段来影响肝脏中的基因活性。通过测试10万多个与肝脏生物学相关的DNA开关的活性，并比较体外和体内方法的结果，研究团队确定了在真实生理条件下运作的开关以及微生物信号如何改变其活性。这为肠道微生物如何塑造肝功能提供了更清晰的生物学基础，为肝脏疾病的精准诊断和靶向治疗开辟了新途径。相关发现已发表在《Molecular Cell》期刊上。
研究人员揭示了肠道来源的信号如何通过作用于控制关键肝脏功能的调控DNA"开关"来调节肝脏基因活性。图片来源：新加坡ASTAR基因组研究所(AASTAR GIS)
肝脏在代谢和免疫调节中起着核心作用，越来越多的证据表明肠道微生物失衡与肝脏疾病有关。尽管肠道微生物失衡已被证实与肝脏疾病相关，但连接肠道信号与肝脏基因调控的途径一直不明确。
一个关键挑战在于，基因不仅受其自身序列的控制。它们还受到附近调控元件的强烈影响，这些元件通常被描述为DNA开关，决定基因何时被使用以及表达强度。确定哪些开关在活体组织中真正活跃对于确定可行的药物靶点至关重要。
为解决这一问题，研究人员对10万多个与肝脏生物学相关的人类调控DNA元件进行了高通量评估。这些DNA元件来源于一个公开的国际研究数据集。
研究发现，在活体肝脏组织中，只有少数被测试的DNA开关是活跃的，而这些活跃的开关主要与参与代谢和免疫反应的基因相连，这些是肝脏疾病和治疗干预涉及的关键通路。
重要的是，这些体内活跃的开关中有相当一部分对肠道微生物组的变化有反应。当微生物群落发生变化时，特定DNA开关的活性也会改变，同时它们所控制的基因表达也随之变化。
研究人员还证明，某些微生物产生的分子可以直接影响一些开关的行为，这进一步证实了肠道微生物可以通过化学信号影响肝脏基因调控。
此外，研究团队发现了一种罕见的基因变异，主要存在于东亚人群中，这种变异使至少一个调控开关对微生物信号输入更为敏感，突显了基因差异如何影响个体对微生物组的反应，这对于精准健康方法来说是一个重要的考虑因素。
通过表明微生物信号可以在活体肝脏组织中通过特定的DNA"开关"发挥作用，这项研究加强了肠道-肝脏联系在疾病中的证据。这一发现也可能对精准医学和治疗开发产生实际意义，主要体现在以下几个方面：
改进靶点选择：确定在活体肝脏组织中发挥作用的DNA开关可以改进药物靶点的选择方式，帮助研究更快地走向在患者中更可能成功的治疗方法。
患者分层：改变对微生物信号敏感性的基因差异可以帮助解释为什么具有相似风险因素的人可能经历不同的疾病进程或对治疗有不同的反应。
新的治疗机会：这些发现可以帮助指导未来整合肠道靶向方法的肝脏疾病管理策略，拓展传统治疗之外的治疗选择。
"A*STAR GIS首席科学家Benson Chen博士表示："我们很兴奋地看到这些发现如何支持基于微生物组的生物标志物和治疗策略的开发，并指导肠道靶向或基因调控干预以预防或改善肝病病例。"
"A*STAR GIS执行董事Wan Yue博士表示："这项工作加强了从全身角度理解肝脏健康的科学基础。通过识别活体组织中的功能性调控开关，它为研究界提供了更可靠的框架，用于发现靶点和开发精准干预措施。"
研究团队目前正在与临床合作伙伴合作，将这些发现转化为与患者相关的见解，重点是识别能够支持更个性化肝脏疾病治疗方法的微生物和遗传标志物。
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