研究人员开发了能够检测疾病相关脑部变化并释放治疗性蛋白质的工程化人类小胶质细胞。利用CRISPR技术，研究团队对这些细胞进行了编程，使其仅在受影响区域分泌一种能够分解β-淀粉样蛋白斑块的酶。
在阿尔茨海默病小鼠模型中，这种疗法减少了炎症，保护了神经元，并降低了脑损伤的生物标志物。这一新方法可能通过将免疫细胞转化为智能、活体药物递送系统，从而彻底改变阿尔茨海默病及其他脑部疾病的治疗方法。
关键事实：
- 靶向递送：工程化的小胶质细胞仅在响应淀粉样斑块时激活。
- 治疗效果：在小鼠中减少了神经炎症并保护了神经元健康。
- 广泛应用潜力：这一平台可适应于治疗阿尔茨海默病、脑癌和多发性硬化症等多种疾病。
来源：加州大学欧文分校
加州大学欧文分校的科学家们发现了一种新的方法，可以将抗病蛋白传递到整个大脑，这可能会改善阿尔茨海默病和其他神经系统疾病的治疗。通过工程化人类免疫细胞（称为小胶质细胞），研究人员创建了能够响应脑部病理变化并在需要的地方释放治疗剂的“活体信使”。
小胶质细胞是存在于中枢神经系统中的免疫细胞，包括大脑和脊髓。这项由美国国立卫生研究院资助的研究发表在《细胞干细胞》杂志上，首次证明了从小胶质细胞诱导多能干细胞衍生出的小胶质细胞可以被基因编程以检测特定疾病的脑部变化——如阿尔茨海默病中的淀粉样斑块——然后释放有助于分解这些有毒蛋白的酶。
结果表明，这些细胞能够减少炎症，保护神经元及其突触连接，并逆转小鼠中的多种神经退行性病变特征。
对于与阿尔茨海默病及相关疾病作斗争的患者和家庭来说，这一发现为未来提供了希望，即基于小胶质细胞的细胞疗法能够精确且安全地对抗神经退行性疾病。
“由于血脑屏障的存在，将生物制剂输送到大脑一直是一个重大挑战，”加州大学欧文分校神经生物学和行为学教授、该研究的共同通讯作者Mathew Blurton-Jones说。“我们开发了一种可编程的、活体递送系统，它通过驻留在大脑本身并在需要时和需要的地方作出反应来解决这个问题。”
使用CRISPR基因编辑技术，研究团队修改了人类小胶质细胞，使其在淀粉样斑块附近表达neprilysin酶——已知该酶可以降解β-淀粉样蛋白。结果是一种高度靶向且病理响应的疗法。
在阿尔茨海默病小鼠模型中，这些工程化的小胶质细胞减少了β-淀粉样蛋白的积累，保护了神经元和突触免受损伤，抑制了炎症，并甚至降低了血液中神经元损伤的生物标志物。
“令人惊讶的是，我们发现将小胶质细胞放置在特定的大脑区域可以减少整个大脑中有毒淀粉样蛋白水平和其他AD相关的神经病理学变化，”Blurton-Jones实验室的博士后学者Jean Paul Chadarevian说。“而且，因为治疗性蛋白仅在淀粉样斑块存在时产生，这种方法既高度靶向又广泛有效。”
除了阿尔茨海默病，该研究还探讨了人类小胶质细胞在脑癌和多发性硬化症模型中的反应。在这两种情况下，工程化的细胞表现出独特的基因表达谱——突显了它们在多种中枢神经系统疾病中的潜在应用。
“这项工作为一类全新的脑部疗法打开了大门，”加州大学欧文分校药理学教授、该研究的共同通讯作者Robert Spitale说。“我们不是使用合成药物或病毒载体，而是招募大脑的免疫细胞作为精确递送工具。”
研究人员指出，要将这一平台转化为人体试验还有许多工作要做，包括证明其长期安全性和开发可扩展制造的方法。然而，由于这些小胶质细胞是从诱导多能干细胞衍生而来的，因此有可能从患者自身的细胞中生产，从而降低免疫排斥的风险。
Hayk Davtyan、Alina L. Chadarevian 和 Jonathan Hasselmann 等加州大学欧文分校的其他研究人员也参与了这项研究，这是该校神经生物学与行为系、记忆障碍和神经疾病研究所及Sue & Bill Gross干细胞研究中心的合作成果。
资助：该研究得到了美国国立衰老研究所、加利福尼亚再生医学研究所和治愈阿尔茨海默病基金的支持。
关于小胶质细胞
小胶质细胞是存在于中枢神经系统中的免疫细胞，包括大脑和脊髓。它们是大脑抵御感染和损伤的主要防线，类似于身体其他部位的白细胞。
可以将小胶质细胞视为大脑的监控和清理队伍。它们不断扫描大脑以寻找问题迹象——如病原体、受损细胞或有毒蛋白——并通过吞噬和消化有害物质的过程（称为吞噬作用）作出反应。
小胶质细胞还帮助调节炎症，并在大脑发育和衰老过程中支持神经功能和可塑性。
重要的是，在阿尔茨海默病等疾病中，小胶质细胞会出现在淀粉样斑块（有毒蛋白团块）附近，它们会被激活并试图包围和清除这些有毒碎片。但在慢性疾病中，它们的活动可能会失调，导致神经炎症和进一步的神经元损伤。由于它们在保护和有时伤害大脑方面的重要作用，小胶质细胞是神经科学研究的主要焦点，也是有前途的治疗靶点。
(全文结束)
