"我有一个'社群大脑'的想法。"当我坐在华盛顿大学(UW)大卫·贝克博士的办公室里，周围环绕着色彩斑斓、结构复杂的蛋白质模型时，他这样告诉我。这是他获得诺贝尔化学奖的一周年纪念日。
就在他办公室门外，一个由100多名研究人员组成的实验室正致力于一个共同的目标：从头设计蛋白质(或称de novo设计)，以应用于制药、疫苗、生物传感器等强大领域。这个位于华盛顿大学蛋白质设计研究所(IPD)的"社群大脑"——贝克曾担任该研究所主任——正致力于开发能够实现原子级精度的深度学习方法。
一个由100个氨基酸组成的小型蛋白质拥有天文数字般的20¹⁰⁰种可能序列。然而，只有其中微乎其微的一小部分能够折叠成稳定、功能性的结构。一个残基在埃(angstrom)级别上的微小错位，可能就意味着药物能否紧密结合其靶点或完全失效。
对于价值数千亿美元的抗体药物市场，贝克实验室前博士后研究员纳撒尼尔·贝内特(Nathaniel Bennett)博士表示，无需耗时实验筛选的AI引导抗体设计长期以来一直是多种适应症的"圣杯"，包括癌症和自身免疫疾病。
去年11月，贝内特及其同事在《自然》杂志发表了一篇论文，证明全长从头设计的抗体能够与用户指定的表位结合。AI模型现在可以构建抗体环区——这一结合的关键区域，由于其灵活特性，历史上一直难以设计。
尽管取得了这一技术飞跃，但可制造、在体内稳定且避免不良副作用的AI设计蛋白质仍需进一步努力。这一差距引发了行业辩论，质疑从头设计药物是否真的可行。
当我问贝克如何区分炒作与现实时，他毫不犹豫地回答。"现实是我们现在可以在计算机上设计蛋白质，"他在我们的视频采访中解释道。"炒作在于，对于治疗来说，蛋白质的基本活性——如结合或催化反应——只是冰山一角。从头设计蛋白质能否革新医学，将取决于我们对生物学理解的提升。"
贝内特继续在Xaira Therapeutics担任联合创始人，从事分子设计研究。这家专注于AI的生物技术公司于2024年成立，总融资超过10亿美元，拥有明星领导团队，包括担任科学顾问的贝克，以及曾任斯坦福大学校长和基因泰克首席科学官的马克·特西耶-拉维涅(Marc Tessier-Lavigne)博士担任CEO。诺贝尔化学奖得主卡罗琳·贝尔托齐(Carolyn Bertozzi)博士、前FDA局长斯科特·戈特利布(Scott Gottlieb)博士和强生公司前CEO亚历克斯·戈斯基(Alex Gorsky)等都是董事会成员。
Xaira是贝克在过去三十年中联合创立的众多生物技术公司之一。
"科学很快就会过时，因为这个领域在不断前进！"贝克告诉我。"你指导的人比你做的任何科学都更重要。他们都会继续做伟大的事情。"
2024年诺贝尔周期间，贝克的科学影响力得到了见证。近200名现任和前任实验室成员聚集在斯德哥尔摩大饭店，庆祝这位新晋诺贝尔奖得主，他与一群著名的AI专家共同获得了这一奖项。
贝克与Google DeepMind的两位专家——CEO德米斯·哈萨比斯(Demis Hassabis)博士和时任高级研究员约翰·詹珀(John Jumper)博士共同获得了诺贝尔化学奖，他们的AI模型AlphaFold解决了蛋白质结构预测问题，已成为药物发现领域应用最广泛的计算工具之一。
与此同时，诺贝尔物理学奖共同授予了多伦多大学名誉教授杰弗里·辛顿(Geoffrey Hinton)博士和普林斯顿大学名誉教授约翰·霍普菲尔德(John Hopfield)博士，以表彰他们为机器学习与神经网络奠定基础的开创性发现。
这些奖项共同代表了一个关键时刻：AI不再局限于计算机科学，而是已成为跨学科的变革力量，获得了被视为"为人类带来最大利益"的突破性认可。
回到IPD，贝克的研究团队横跨多层楼面。然而，他认识每个人的姓名、座位，并轻松地在不同对话间穿梭，将专业知识可能解锁新方向的研究人员聚集在一起。在收到历史性诺贝尔电话后的几周内，尽管随之而来的是一连串邀请和媒体关注，贝克选择完全专注于团队，实施严格的"不旅行规则"。
"大卫真的很擅长让你打破与他人的隔阂，"研究生塞思·伍德伯里(Seth Woodbury)说，他正在设计金属水解酶——一种可切割生物学中最强键的酶，用于降解污染物等可持续应用。"一旦你在欢乐时光与同事交谈，再去问他们问题就不那么可怕了。"
研究生兼金属水解酶《自然》论文的合著者伍迪·艾恩(Woody Ahern)补充说，贝克"对等级制度有着非常合理的不屑"。
"任何人都可以在会议上发言。任何人都可以质疑工作。这培养了一种专注于跨学科重要事项的文化，"艾恩说。
当里亚·索尼格拉(Ria Sonigra)申请美国研究生院时，所有选项对她来说都同样远离家乡印度。她回忆说，她给贝克发了一封冷邮件，询问实验室的情况。他迅速回复，并主动提出帮她联系另一位国际学生，帮助她应对申请流程。如今，索尼格拉是IPD的研究生，设计用于分子传感和测序的可编程纳米孔。
"实验室外的人可能认为大卫无法关注每个人，但事实并非如此，"索尼格拉说。"即使他有上百名学员，他也知道你的项目以及他对下次会议的期望。"
在某个时刻，贝克微笑着向我招手。"你错过了巧克力时间！"他说，邀请我参加他所建立的协作文化的众多小型每周仪式之一。
在《GEN》首届虚拟活动"AI在药物发现中的现状"上，我问贝克对获得诺贝尔奖的最初反应。
"我的团队并不是第一个进行蛋白质设计的，"他谦虚地说。
该领域的早期可以追溯到1988年，当时威廉·德格拉多(William DeGrado)博士证明了自然界中不存在的序列可以实现稳定的3D折叠。这项工作挑战了功能性蛋白质只能通过进化产生的长期信念。
十年后，计算设计迈出了重要一步，首次有计算机预测的蛋白质在实验中被验证能够采用目标结构。这项工作发表在史蒂夫·梅奥(Steve Mayo)博士领导的《科学》研究中。
贝克与当时的博士后研究员布莱恩·库尔曼(Brian Kuhlman)博士在2003年更进一步，将设计范围扩展到包括柔性骨架，代表了全新的折叠方式，使得不仅能够修改天然蛋白质，还能从头创建新蛋白质。
"这个奖项是因为蛋白质设计现在有如此多的前景，这反映了整个社区的工作，"贝克继续说道。
如今，德格拉多、梅奥和库尔曼分别在加州大学旧金山分校(UCSF)、加州理工学院和北卡罗来纳大学教堂山分校(UNC Chapel Hill)担任知名教授，继续推动结构生物学的发展。
几十年前，在OpenAI联合创始人安德烈·卡帕西(Andrej Karpathy)创造"vibe coding"一词之前，贝克的团队正在用FORTRAN编写程序。名为Rosetta的分子建模套件基于氢键到骨架扭转角等生物物理特性，对蛋白质进行原子级模拟。通过计算自由能，Rosetta可以估计哪些序列最有可能实现所需结构：能量越低，预测折叠越稳定。
然而，蛋白质的能量景观崎岖不平，在天文数字般的构象中存在无数局部最小值。成功极为罕见。研究人员正在沙漠中寻找一粒沙子。
"Rosetta令人印象深刻，"南洋理工大学副教授Sierin Lim博士说，她是一组研究人员中的一员，正在设计自组装纳米级容器(称为蛋白质笼)，用于药物发现、成像和材料科学等应用。她回忆起2000年代初在新加坡看到屏幕上分子移动的情景。当时，Rosetta是唯一能够模拟蛋白质的程序。
在接下来的二十年里，贝克坚决推动Rosetta的开放获取，邀请合作者不仅使用该软件，还改进它。
约翰霍普金斯大学研究人员在杰弗里·格雷(Jeffrey Gray)博士领导下开发的PyRosetta——一个用户友好的基于Python的实现——扩大了Rosetta对没有强大计算背景的结构生物学家的访问。同时，生成高亲和力和选择性配体结合剂以及用于疫苗开发的表位支架的进展，正将计算蛋白质带入现实世界药物。
最初作为单一实验室项目开始，Rosetta发展成为Rosetta Commons，一个跨越100多个实验室的国际合作。
"开放Rosetta是个伟大举措，看看它现在能做什么，"Lim说。
随后，2017年的一份具有里程碑意义的报告《注意力机制就是你所需要的》(Attention Is All You Need)出现了。
谷歌的研究人员介绍了transformer，一种使机器能够一次性分析整个序列的神经网络架构。通过使用"自注意力"机制，AI模型现在可以以前所未有的规模在海量数据集中发现模式。很快，基于互联网规模文本训练的大型语言模型(LLMs)不仅能够理解，还能与人类进行流畅的对话。
生成式AI时代已经开始。
当世界其他地方被聊天机器人迷住时，结构生物学家却坐拥一个纯净的机器学习宝库——生物数据。
五十多年来，研究人员 painstakingly 将数十万个实验确定的结构存入蛋白质数据库(PDB)供公众使用。这个分子图谱现在为AI提供了一个了解生物学规则的窗口。
2020年，贝克接到了关键评估蛋白质结构预测(CASP)竞赛组织者之一的电话，这是每两年一次评估该领域最新尖端模型的实验。
"他第一句话就是，'大卫，今年有人做得特别好，但不是你！'"贝克在诺贝尔宴会演讲中回忆道。"那是我第一次了解到德米斯和约翰的工作。"
AlphaFold没有依赖人类定义的生物物理规则，而是迅速从PDB中学习了数十年的生物化学，揭示了氨基酸序列折叠成其3D形状的隐藏指令。在CASP14中，该模型惊人地预测了与真实蛋白质无法区分的结构。数月的实验室工作变成了几分钟内完成的计算任务。
哈萨比斯迅速将这一突破转化为医学，一年后接任DeepMind药物发现分拆公司Isomorphic Labs的CEO。
如今，该公司的IsoDD(Isomorphic Labs药物设计引擎)平台通过探测以前无法触及的生物学，扩展了可成药领域，包括预测诱导契合相互作用(蛋白质在配体结合时改变形状)以及识别药物靶向的隐藏结合口袋。
Isomorphic押注的不是单一治疗资产，而是适用于任何疾病领域的通用发现引擎。这一愿景已获得诺华、礼来和强生等大型制药公司的主要合作伙伴关系。
"我一直相信AI的首要应用应该是改善人类健康，"哈萨比斯在宣布Isomorphic创纪录的21亿美元融资时在LinkedIn上写道。
与此同时，贝克的团队开始将深度学习应用于从头设计，从AI生成逼真图像的新兴能力中汲取灵感。这些扩散模型可以在原子坐标上操作，创建全新的蛋白质骨架。设计被条件化为所需的结构和功能约束，为可编程生物学打开了大门。
当贝克的团队在2023年《自然》杂志上发表从头设计模型RFdiffusion(RoseTTAFold扩散)时，哥伦比亚大学系统生物学助理教授穆罕默德·阿尔库拉希(Mohammed AlQuraishi)博士将这一进展描述为"一个真正的大事件"。
"在'扩散进化'之前，如果你幸运的话，成功率可能在万分之一左右，"阿尔库拉希在RFdiffusion发表后不久告诉我。"使用扩散模型，当你进入实验室时，成功率接近个位数百分比。这是对过去情况的巨大改进。"
苏黎世联邦理工学院名誉教授唐纳德·希尔弗特(Donald Hilvert)博士在20年前与贝克相识，当时他们正在与国防高级研究计划局(DARPA)合作进行酶设计。传统的Rosetta方法会在现有蛋白质中雕刻出结合口袋并安装新的催化装置。
"但活性并不太好，"希尔弗特回忆道。设计催化作用——成功取决于精确地定位化学基团以稳定短暂的过渡态——被证明比设计稳定的蛋白质折叠要困难得多。Rosetta难以达到这种精度，促使包括贝克在内的该领域许多人转向其他方向。
"两年前，大卫打电话给我，说，'为什么不来参观？所有这些新的AI驱动技术真的在改变游戏规则！'"希尔弗特告诉我。
希尔弗特在过去两个夏天都在IPD与伍德伯里、艾恩和IPD博士后研究员金东浩(Donghyo Kim)博士合作，使用RFdiffusion设计金属水解酶。他"几乎不知道如何打开电脑"，但几周内就能阅读Python脚本并生成他的第一个计算设计。令他惊讶的是，实验很快产生了五六个有希望的命中。
"人们互相帮助有着共同的目标，"希尔弗特说。"大卫从上至下定下了基调。"
当我走在IPD的走廊上时，我亲眼目睹了蛋白质设计应用的非凡范围。桌子在不同领域间交错排列。这种邻近是故意安排的，以便想法能够传播得尽可能远。
弗洛伦斯·哈迪(Florence Hardy)博士是一名博士后研究员，正在处理一个用于全球健康应用的新型酶设计项目，包括简化治疗药物的制造过程。
"我总是说我一次只能在10埃的球体内思考，"她笑着说。"那正好是活性位点的大小。"
"大多数药物专注于抑制剂，"王欣如(Xinru Wang)博士解释道，她正在开发胰岛素激动剂(或导致激活的结合剂)以解决代谢疾病。与阻断活性相比，"打开"信号复合物需要精确的结构调整，这自然适合IPD的专业知识。
去年11月，王和同事在《分子细胞》杂志发表了一项研究，证明从头设计的胰岛素受体(IR)激动剂可以延长降糖效果。这些发现为逐渐增加胰岛素剂量提供了一种治疗替代方案，而这是已知的抵抗性贡献因素。值得注意的是，这些工程激动剂避免了与过量胰岛素激活相关的癌症增殖。王目前是东北大学的助理教授。
塔比莎·特肖(Tabitha Tcheau)设计了可被小分子诱导的DNA结合蛋白质，可以识别新型病原体并触发植物免疫系统。她说，她项目的亮点是能够跨越跨学科子组，从构象动力学、小分子到核酸。
"这里让我惊讶的一件事是人们极其支持，"特肖告诉我。"你问的每个人都非常乐意帮忙。"
恩尼莎·塞加尔(Enisha Sehgal)是设计序列特异性DNA结合蛋白质的研究团队成员之一，这些蛋白质可以为可编程转录因子、靶向基因调控和新的基因组工程工具提供动力。
"在这个实验室里，你可以成为蛋白质设计的专家，同时也是所有应用的通才，"塞加尔说。"你更快地得到答案。你可以更快地迭代。科学发展得更快。"
访问研究员兼机器学习科学家基兰·迪迪(Kieran Didi)重申了IPD的跨学科团队如何实现模型的快速实验验证。"我不会在这个计算基准的幻想世界中花费两个月，"他说。"在接下来的一周，我就知道模型是否真的有效。有人会迅速将其付诸现实测试。"
博士后研究员兼化学家德克兰·埃文斯(Declan Evans)博士表示赞同，并将自己视为Alpha测试员。
"我可以直接去找开发者说，'这不是计算化学家使用这个软件的方式，'"埃文斯说。"你可以看到实时做出的改变。"
回到贝克的办公室，他告诉我他周末经常逃往山区的常规活动，这是住在西雅图的好处之一。滑雪和徒步是他高度重视的活动。当被要求为诺贝尔奖博物馆贡献一件物品时，贝克选择了一根断裂的滑雪杖，作为进步往往通过克服挫折而来的象征。
"但我不认为人们在山顶上获得想法，"贝克缓和道。"如果你要成为[首席研究员]，你必须非常喜欢指导。对我来说，这超级有趣！"
贝克最持久的创造可能不是任何单一蛋白质，而是他建立的网络——这个多元、友好且相互连接的"社群大脑"。
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