五十年来，科学家们一直知道一种臭名昭著的致癌酶——SRC。但他们一直认为它只出现在细胞内部，在那里发出信号促进肿瘤生长，并躲避免疫系统。
但如今，加州大学旧金山分校的研究人员发现，SRC酶也像一面旗帜一样出现在膀胱癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌以及可能许多其他肿瘤细胞的表面。
当癌细胞疯狂分裂时，它们会产生大量垃圾。在健康细胞中，垃圾会被分解。但在肿瘤中，回收系统不堪重负，细胞便会排出部分垃圾。这迫使SRC酶被推到细胞表面，在那里可以被潜在的疗法（如抗体）识别。
研究人员用携带放射性载荷或召唤免疫细胞的抗体靶向SRC酶，从而杀死癌细胞，使小鼠体内的肿瘤缩小。这一新靶点可能适用于多达一半的肿瘤。
“没人想到到外面去找它，”加州大学旧金山分校药物化学教授、论文资深作者Jim Wells博士说，“我们的发现使我们能够将经过验证的免疫疗法用于这个新的肿瘤靶点。”该论文于3月12日发表在《科学》杂志上。
SRC意外抵达细胞表面
20世纪70年代，加州大学旧金山分校的J. Michael Bishop博士和Harold Varmus博士发现了SRC基因——它含有构建SRC酶的指令——作为第一个致癌基因（即致癌基因）。这开启了现代癌症遗传学领域，并让这两位研究人员在1989年获得了诺贝尔奖。
从那时起，科学家们一直试图用能潜入细胞内部的药物来阻断SRC酶。但这些疗法效果不佳，因为它们既抑制了癌细胞中的SRC酶，也抑制了需要SRC发挥功能的健康细胞中的酶。
为了了解SRC酶是如何到达细胞表面的，科学家们在培养皿中培养的癌细胞中追踪了这种蛋白质。他们发现，SRC酶被卷入细胞过度活跃的垃圾处理系统中。
细胞通常将废物困在小囊泡中，然后将其分解并回收利用。但在快速生长的癌细胞中，这个系统可能会过载。这些含有废物的囊泡没有被消化，而是与细胞膜融合，将其内容物倾倒到细胞外。
“我们看到SRC被冲刷到外膜上，像一面红旗一样暴露在那里，”论文第一作者Corleone Delaveris博士说。他曾在Wells实验室做博士后，现在Inversion Therapeutics工作。
研究人员发现，SRC酶存在于从加州大学旧金山分校患者身上取出的膀胱肿瘤细胞表面，但不存在于健康膀胱组织或免疫细胞上。这表明它具有足够的特异性，可以将杀癌抗体引导到正确的靶点。
与加州大学旧金山分校放射学教授Michael Evans博士合作，研究团队将实验性放射性抗体瞄准植入人类肿瘤细胞小鼠体内的SRC酶，并证实这些抗体在癌症中累积。他们还设计了抗体，帮助免疫细胞识别并杀死小鼠体内的人类癌细胞。
加州大学旧金山分校已将这些抗体及相关分子授权给Inversion Therapeutics，以探索其治疗潜力。
“我们从发现一直走到开发出两种靶向SRC的临床前疗法——而且它们都有效，”Wells说，“这真的令人振奋。”
作者： 其他加州大学旧金山分校作者包括Rita P. Loudermilk；Apurva Pandey博士；Soumya G. Remesh博士；Trenton M. Peters-Clarke博士；Snehal D. Ganjave博士；William J. N. Dougherty；Henry M. Delavan；Chunyue Wang博士；Jesse Ling博士；Juan Antonio Camara Serrano博士；Fernando Salangsang；Chien-Kuang Cornelia Ding医学博士；Nancy Greenland医学博士；Carissa E. Chu医学博士；Sima Porten医学博士、公共卫生硕士；Veronica Steri博士；Jonathan Chou医学博士；Michael J. Evans博士；以及Kevin K. Leung博士。
资助： 本研究得到美国国立卫生研究院、Hind药物科学教授席位、AP Giannini基金会、膀胱癌宣传网络以及加州大学癌症研究协调委员会的资助。
利益披露： Delaveris、Wells、Evans和Leung是本项工作相关专利的共同发明人。Delaveris、Wells和Evans是Inversion Therapeutics的共同创始人。Leung是Inversion Therapeutics的共同创始人顾问。Chou报告从Inversion Therapeutics、Exai Bio、Rondo Therapeutics和Bicycle Therapeutics获得咨询费。
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