断食后重新进食导致肠道干细胞活性增强和突变引起的癌症风险增加，这是通过多胺代谢实现的。根据Imada及其同事在《自然》杂志上发表的一项最新研究，断食后重新进食在小鼠中对再生有益，但过多的干细胞活动可能会增加癌症风险。因此，在考虑用于再生的饮食策略时，应仔细规划断食-重新进食周期，以最小化癌症风险。
多年来，低热量饮食和间歇性断食等干预措施被认为可以延长寿命、增强组织再生能力并对肿瘤生长产生抑制作用。在之前的一项研究中，作者发现短期急性断食可以增强肠道干细胞（ISCs）的再生能力。ISCs是分裂最活跃的细胞之一，对于不断更新的肠道上皮至关重要，后者直接接触多种食物成分。断食期间，ISCs的主要能量来源从碳水化合物转变为脂质，通过激活脂肪酸氧化途径实现。然而，许多细节仍然不清楚，包括一个非常基本的问题：是断食本身还是随后的食物摄入驱动了再生？
为了回答这个问题，研究人员使用了各种基因小鼠模型，这些模型被断食24小时、断食24小时后重新进食或自由进食（对照组）。其中包括一个报告系，该报告系允许追踪位于隐窝基部的Lgr5+ ISC，这一系由Hans Clevers团队近二十年前首次描述。Lgr5+ ISC受到上皮细胞、间质细胞和免疫细胞微环境的支持，并受饮食和肠道微生物群的调节。
最重要的是，研究人员发现，肠道中的许多断食益处实际上是在重新进食周期中发生的。隐窝细胞的增殖和功能在稳态和辐射诱导的损伤中显著增加，这归因于营养感应PI3K和mTORC1通路的激活。鸟氨酸氨基转移酶是一种线粒体酶，可产生非蛋白质氨基酸鸟氨酸，是重新进食ISCs中最强烈上调的基因之一。鸟氨酸反过来用于合成多胺，多胺通过真核翻译起始因子5A刺激全局蛋白质翻译。细胞内大量蛋白质质量的生成对于构建新的、更分化和更专业的肠道细胞类型是必要的，这些细胞类型对于组织再生至关重要。机制细节通过使用mTORC1抑制剂雷帕霉素、允许他莫昔芬诱导的肠道特异性激活或消融mTORC1的基因小鼠模型、单细胞RNA测序和基于质谱分析的多胺和鸟氨酸代谢来解析。通过稳定同位素标记在隐窝类器官中验证了鸟氨酸触发的多胺从头合成。
ISCs极高的分裂率是它们与其他成年干细胞不同的特点之一，但也使它们容易成为癌前细胞。这意味着重新进食不仅会促进再生，还可能同时引发肿瘤形成。事实上，资深作者Ãmer Yilmaz的团队确定，重新进食后的小鼠在特定的遗传致癌突变存在的情况下，肠道癌的风险增加。在Lgr5+ ISCs中通过Cre介导的肿瘤抑制因子APC丢失的断食后重新进食小鼠，显著放大了腺瘤性息肉和ISC肿瘤的发生，这可以通过抑制mTORC1介导的多胺和蛋白质合成来减轻。使用其他肠道癌模型（如炎症驱动或无菌模型）验证这些发现是有价值的，这些模型具有不同程度的肿瘤发展。本研究使用的模型基于一种极其强烈的肿瘤诱导模型，因为整个肠道和几乎所有表达Cre的干细胞中都诱导了两个afloxeda APC等位基因的功能丧失。重新进食导致良性腺瘤阶段的肿瘤发生，但未描述进展到癌阶段，这可能是由于所用小鼠模型的局限性。
总之，这些发现揭示了断食和重新进食代表两种不同的代谢状态，以及断食-重新进食驱动的干细胞增殖与肿瘤形成的微妙平衡（图1）。饮食提供了细胞能量和结构成分，这些成分是增殖的ISCs和癌细胞构建生物量所需的，这一点在APC1368N小鼠中得到了证实，这些小鼠在肠道中发展出腺瘤性和癌性病变，以及在人类结直肠癌组织中也观察到了这一点。显然，与小鼠相比，人类的情况更为复杂，需要进一步研究以确定断食-进食是否具有类似效果。然而，Imada及其同事提出的发现可能对接受放射治疗或有肠道损伤的患者具有重要意义，其中可以通过增加多胺的可用性来增强肠道修复。这可以通过直接补充、间接通过营养策略或甚至通过操纵肠道微生物群来实现。饮食和微生物群已知对肠道祖细胞的干性和致瘤性有显著影响。此外，这些数据建议在规划用于再生的饮食策略时要谨慎，以避免不必要的癌症风险。
图1 断食后重新进食后肠道干性和肿瘤发生之间的平衡。在小鼠中，断食后的重新进食通过mTORC1和eIF5A介导的鸟氨酸和多胺依赖性蛋白质合成增加ISC再生。如果在Lgr5+ ISCs中敲除肿瘤抑制因子APC，则会出现良性腺瘤阶段的肿瘤发展。肠道肿瘤发展和ISC干性受饮食组成和肠道微生物群的影响，这些因素可以作为目标来改善组织再生而不增加癌症风险。
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