加州理工学院的研究人员开发了一种生物可吸收声学微型机器人（BAM），能够将治疗药物精确递送到体内的目标区域。这些球形水凝胶基微型机器人配备了用于导航的磁性纳米粒子和药物释放机制，在小鼠实验中成功缩小了膀胱肿瘤。该技术有望在靶向药物递送和精准手术方面取得进展。
治疗性微型机器人
未来，将治疗药物精确递送到身体所需部位的任务可能由微型机器人完成——不是金属类人机器人或生物启发机器，而是微小的气泡状球体。
这些微型机器人面临多个复杂挑战。它们必须在恶劣的身体环境中生存，如胃酸；能够远程控制以到达特定目标；并在到达后释放药物。之后，它们需要在体内无害地溶解。
加州理工学院的研究生Hong Han和Xiaotian Ma与教授Wei Gao合作，进行超声波成像引导下的声学推进微型机器人实验。Credit: Lance Hayashida/加州理工学院
微型机器人开发的突破
加州理工学院领导的团队开发了满足所有这些要求的微型机器人。在实验室测试中，这些机器人成功递送了药物，缩小了小鼠的膀胱肿瘤。该研究于今日（12月11日）发表在《科学机器人》杂志上。
“我们设计了一个可以解决所有这些问题的单一平台，”加州理工学院医疗工程教授、遗产医学研究所研究员、新论文的共同通讯作者Wei Gao说。
一个由加州理工学院Wei Gao领导的跨学科团队创造了微小的气泡状微型机器人，能够将治疗药物直接递送到所需位置，然后被身体吸收。利用这些微型机器人，研究团队成功递送了药物，减少了小鼠的膀胱肿瘤。描述该工作的论文发表在《科学机器人》杂志上。Credit: 加州理工学院
先进的药物递送机制
“与其将药物注入体内让其四处扩散，我们现在可以引导我们的微型机器人直接到达肿瘤部位，并以受控和高效的方式释放药物，”Gao说。
微米或纳米机器人的概念并不新鲜。过去二十年来，人们一直在开发各种版本的这些机器人。然而，迄今为止，它们在活体系统中的应用有限，因为要在复杂的生物流体（如血液、尿液或唾液）中精确移动物体极其困难，Gao说。机器人还必须具有生物相容性和生物可吸收性，即不会在体内留下任何有毒物质。
通过高级方法分析了声学水凝胶微型机器人在其共振频率下振动产生的流动模式，包括跟踪水中的微小颗粒和基于计算机的模拟。此处清楚可见微型机器人的两个开口位置。Credit: Hong Han
水凝胶基微型机器人的构建
加州理工学院开发的微型机器人是由一种名为聚乙二醇二丙烯酸酯的水凝胶制成的球形微结构。水凝胶是一种材料，开始时呈液态或树脂形式，当其中的聚合物网络交联或硬化时变成固态。这种结构和成分使水凝胶能够保留大量液体，使其许多种类具有生物相容性。增材制造的制造方法也使外层球体能够携带治疗货物到体内的目标位置。
为了开发水凝胶配方和制造微结构，Gao求助于加州理工学院的Julia R. Greer，她是材料科学、力学和医疗工程的Ruben F.和Donna Mettler教授，Kavli纳米科学研究所的Fletcher Jones基金会主任，也是该论文的共同通讯作者。Greer的团队擅长双光子聚合（TPP）光刻技术，该技术使用极快的红外激光脉冲选择性地交联光敏聚合物，形成特定图案，精度极高。该技术允许逐层构建结构，类似于3D打印机，但在此情况下具有更高的精度和形状复杂性。
Greer的团队设法“写入”或打印出直径约为30微米的微结构——大约相当于一根人类头发的直径。
“这种特定形状，这个球体，非常复杂，”Greer说。“你必须知道某些行业技巧，才能防止球体塌陷。我们不仅合成了含有所有生物功能化和所有必要医疗元素的树脂，而且还能够以精确的球形和必要的空腔将其写入。”
微型机器人的结构和功能特征
在最终形态中，微型机器人在外层结构中结合了磁性纳米粒子和治疗药物。磁性纳米粒子使科学家能够使用外部磁场将机器人导向目标位置。当机器人到达目标时，它们停留在该位置，药物被动扩散出来。
Gao和他的同事设计了微结构的外表面为亲水性——即吸引水——这确保了机器人在体内移动时不会聚集在一起。然而，微型机器人的内表面不能是亲水性的，因为它需要捕获一个气泡，而气泡容易塌陷或溶解。
为了构建既外层亲水又内层疏水的混合微型机器人，研究人员设计了两步化学修饰。首先，他们在水凝胶上附着长链碳分子，使整个结构疏水。然后，研究人员使用氧气等离子体蚀刻技术去除部分长链碳结构，使外层疏水，内层亲水。
“这是该项目的关键创新之一，”Gao说，他还是Ronald和JoAnne Willens学者。“这种不对称表面修饰，内部疏水外部亲水，确实使我们能够使用许多机器人，并在生物流体中长时间捕获气泡。”
事实上，研究团队发现，经过这种处理，气泡可以持续数天，而否则只能持续几分钟。
气泡的存在对于移动机器人和实时成像追踪也至关重要。例如，为了实现推进，研究团队设计了微型机器人的球体有两个圆柱形开口——一个在顶部，另一个在一侧。当机器人暴露在超声波场中时，气泡振动，导致周围液体从开口处流走，推动机器人在液体中移动。Gao的团队发现，使用两个开口使机器人不仅能够在各种粘性生物流体中移动，而且速度比单个开口所能达到的速度更快。
每个微结构内部都包裹着一个蛋状气泡，作为出色的超声波成像对比剂，实现实时监测。研究团队开发了一种方法，借助超声波成像专家Mikhail Shapiro（加州理工学院Max Delbruck化学工程和医疗工程教授，霍华德休斯医学研究所研究员）、共同通讯作者Di Wu（加州理工学院DeepMIC中心的研究科学家和主任）、以及共同通讯作者Qifa Zhou（南加州大学眼科和生物医学工程教授）的帮助，追踪微型机器人移动到目标的过程。
临床前测试的有希望结果
最后阶段的开发涉及在患有膀胱肿瘤的小鼠中测试微型机器人作为药物递送工具。研究人员发现，21天内四次由微型机器人提供的药物递送比未由机器人递送的药物更有效地缩小肿瘤。
“我们认为这是一个非常有前景的药物递送和精准手术平台，”Gao说。“展望未来，我们可以评估使用这个机器人平台递送不同类型治疗载荷或剂型以应对不同条件。长期来看，我们希望在人类身上进行测试。”
参考文献：“成像引导的生物可吸收声学水凝胶微型机器人”，2024年12月11日，《科学机器人》。
DOI: 10.1126/scirobotics.adp3593
论文“成像引导的生物可吸收声学水凝胶微型机器人”的主要作者是Gao实验室的Hong Han（MS '23）和Xiaotian Ma（MS '24）、Greer实验室的Weiting Deng（PhD '24，现为UCLA博士后）、Zhou实验室的Junhang Zhang。其他加州理工学院的作者包括Songsong Tang、Ernesto Criado-Hidalgo、Emil Karshalev（现为General Atomics员工）、Jounghyun Yoo、Ming You、Ann Liu、Canran Wang（MS '23）、Hao K. Shen、Payal N. Patel、Claire L. Hays、Peter J. Gunnarson（PhD '24）、Lei Li（PhD '19）、Yang Zhang、John O. Dabiri（PhD '05，加州理工学院航空和机械工程百年教授）、Lihong V. Wang（加州理工学院医学工程和电气工程Bren教授，Andrew和Peggy Cherng医学工程领导主席）。其他作者包括Santa Clara大学的On Shun Pak、新加坡国立大学的Lailai Zhu和南加州大学的Chen Gong。
这项工作得到了加州理工学院Kavli纳米科学研究所的支持，以及来自美国国家科学基金会、遗产医学研究所、新加坡教育部学术研究基金、美国国立卫生研究院、陆军研究办公室通过生物技术协作研究所、加州理工学院DeepMIC中心（得到加州理工学院贝克曼研究所和Arnold和Mabel贝克曼基金会支持）、David和Lucile Packard基金会的资助。
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