一项由威尔康奈尔医学院淋巴瘤研究人员进行的临床前研究结果表明，一类新兴的抗癌药物——EZH2抑制剂，可能大大增强某些癌症免疫疗法的效果。EZH2酶活性在肿瘤细胞中被认为是许多癌症的重要因素。新报告的研究包括小鼠模型的工作，发现将基于T细胞的免疫疗法与EZH2抑制相结合，在缩小B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）方面比单独使用免疫疗法更有效。
“这些令人鼓舞的临床前结果促使我们启动了在淋巴瘤患者中使用EZH2抑制剂与免疫疗法结合的初步研究，”Wendy Béguelin博士说，她是约翰·P·莱昂纳德医学博士/格威兹曼家族淋巴瘤研究学者，同时也是威尔康奈尔医学院医学药理学助理教授。
资深作者Béguelin及其同事，包括第一作者Yusuke Isshiki博士（Béguelin和Ari Melnick博士实验室的博士后研究员，后者是威尔康奈尔医学院的劳拉·杰布罗家庭血液学/肿瘤学教授），在《癌症细胞》杂志上发表了他们的研究成果，题目为“EZH2抑制通过诱导淋巴瘤免疫原性和改善T细胞功能来增强T细胞免疫疗法”。该团队确认，他们的治疗方法正在两项临床试验中进行评估，以研究B细胞淋巴瘤患者的免疫疗法效果。
基于T细胞的免疫疗法，包括CAR-T细胞，已经在一些患有淋巴瘤和其他血液恶性肿瘤的患者中显示出减少或消除癌症迹象的有效性。然而，在大多数情况下，癌症迹象最终会复发。“靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已经改变了难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的治疗，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和多次复发的滤泡性淋巴瘤（FL），”研究团队写道，“然而，只有30%-40%的DLBCL和FL患者在五年后维持持久的完全缓解。”
EZH2是一种通常通过控制特定基因表达来编程细胞行为的酶。EZH2基因的突变使酶更加活跃，现在被公认为淋巴瘤的常见特征，即使在非突变EZH2的情况下，抑制这种酶也被发现对淋巴瘤患者有益。2020年，一种名为tazemetostat的EZH2抑制剂获得FDA批准，用于治疗对标准治疗无效或复发的滤泡性淋巴瘤患者。2022年，另一种EZH2抑制剂valemetostat在日本获批，用于治疗复发或难治性成人T细胞白血病/淋巴瘤。
Béguelin和其他人的研究表明，EZH2活性使淋巴瘤细胞对免疫系统不那么可见，并通常有助于在淋巴瘤周围创造一个免疫抑制环境。“在已建立的淋巴瘤中，EZH2通过沉默主要组织相容性复合体（MHC）表达促进免疫逃逸，阻碍肿瘤T细胞相互作用，”研究者写道。
新报告的研究提出，抑制EZH2可能有助于增强免疫疗法的效力和持久性。“我们假设EZH2抑制剂可以恢复淋巴瘤B细胞与T细胞之间的相互作用，超越MHC依赖性相互作用，将EZH2抑制剂与T细胞免疫疗法结合可能增强肿瘤识别和消除，”研究团队表示。
由于缺乏合适的临床前动物模型来测试这一假设，Béguelin及其同事首先开发了一种新的滤泡性淋巴瘤小鼠模型和一种更常见且侵袭性更强的弥漫性大B细胞淋巴瘤的肿瘤系。然后，研究人员详细描述了这些淋巴瘤在接受EZH2抑制剂和/或两种基于T细胞的免疫疗法（一种CAR-T细胞疗法和一种双特异性抗体疗法（CD20xCD3），该抗体将淋巴瘤细胞与患者自身的T细胞结合）治疗期间的变化。
“尽管靶点识别和结合的途径不同，但CD20xCD3双特异性抗体和CD19 CAR-T疗法最终都依赖于T细胞的激活来发挥其抗肿瘤效果，”研究者指出。“……我们评估了EZH2抑制剂tazemetostat与CD20xCD3 T细胞结合双特异性抗体或CD19 CAR-T细胞（CAR-T19）联合使用的疗效。”
结果显示，单独使用EZH2抑制剂即可增强T细胞对淋巴瘤细胞的杀伤能力，而预先使用EZH2抑制剂可大大提高T细胞免疫疗法对这些淋巴瘤的效果。“我们研究了EZH2抑制剂与两种疗法的联合使用，证明其潜在减少肿瘤微环境的免疫抑制特性并改善T细胞介导的杀伤作用，”研究者评论道。
在一项实验中，使用tazemetostat加CAR-T细胞治疗的小鼠100%存活超过40天研究期，而仅接受相同剂量CAR-T细胞治疗的小鼠大多在11天内死亡。valemetostat加CAR-T治疗的结果相似。“本文提供了证据，表明抑制EZH2可以通过增强淋巴瘤免疫原性、促进淋巴瘤B细胞与T细胞之间的相互作用以及改善内源性和CAR-T细胞的功能来克服CAR-T疗法的耐药性，”研究团队表示。
EZH2抑制剂与双特异性抗体治疗的联合使用也大大提高了生存率，相比单独使用双特异性抗体治疗。“我们证明，临床上相关的EZH2抑制剂剂量在双特异性抗体治疗前使用不会损害T细胞的疗效，甚至增强了记忆T细胞的扩增，”他们报告说。
研究人员发现，EZH2抑制不仅通过使淋巴瘤细胞更容易被免疫疗法识别来增强其效果，还通过多种其他机制发挥作用，包括减少免疫抑制调节性T细胞（Tregs）的数量，以及重新编程抗癌T细胞，使其活动更加持久。“我们的研究揭示了EZH2在调节FL和DLBCL免疫景观中的关键作用，”作者表示。“EZH2抑制剂通过使淋巴瘤细胞更具免疫原性、重新编程肿瘤微环境和增强T细胞功能来增强免疫疗法。”
研究团队还确认，临床试验正在进行中。“基于我们的研究结果，威尔康奈尔医学院已启动了两项临床试验，一项是将tazemetostat与标准护理CART19联合用于复发/难治性B-NHL（NCT05934838），另一项是与mosunetuzumab联合用于未经治疗的FL（NCT05994235）。”除了基于临床试验的工作外，研究人员还在继续研究EZH2抑制如何增强抗癌T细胞的作用，Béguelin表示，这项研究未来可能会产生更精确的治疗靶点。Béguelin还是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心的成员。
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