加州大学欧文分校的科学家们发现了一种新的方法，可以在整个大脑中传递抗病蛋白，这可能会改善阿尔茨海默病和其他神经系统疾病的治疗。通过改造名为小胶质细胞的人类免疫细胞，研究人员创造出能够响应大脑病理变化并在需要的地方释放治疗剂的活体“快递员”。
这项由美国国立卫生研究院支持的研究发表在《细胞干细胞》杂志上，首次证明了从诱导多能干细胞衍生的小胶质细胞可以被基因编程以检测疾病特异性的大脑变化，如阿尔茨海默病中的淀粉样斑块，并释放有助于分解这些有毒蛋白质的酶。结果表明，在小鼠模型中，这些细胞能够减少炎症、保护神经元和突触连接，并逆转多种其他神经退行性标志。
对于正在与阿尔茨海默病及其相关疾病作斗争的患者和家庭来说，这些发现为未来提供了希望，即基于小胶质细胞的细胞疗法能够精确且安全地对抗神经退行性病变。
“将生物制剂输送到大脑一直是一个重大挑战，因为存在血脑屏障。我们开发了一种可编程的、活体递送系统，它通过驻留在大脑本身并仅在需要时和需要的地方作出反应来绕过这个问题。”
——加州大学欧文分校神经生物学与行为学教授、该研究的共同通讯作者马修·布卢顿-琼斯
利用CRISPR基因编辑技术，研究团队修改了人类小胶质细胞，使其在接近斑块的情况下分泌一种已知可以降解β-淀粉样蛋白的酶——内肽酶。结果是一种高度靶向且病理响应性的治疗方法。在阿尔茨海默病小鼠模型中，这些工程化的小胶质细胞减少了β-淀粉样蛋白的积累，保护了神经元和突触免受损伤，抑制了炎症，甚至降低了血液中神经元损伤的生物标志物。
“令人惊讶的是，我们发现将小胶质细胞放置在特定的大脑区域可以减少整个大脑中有毒的淀粉样蛋白水平和其他AD相关的神经病理学变化，”布卢顿-琼斯实验室的博士后学者让-保罗·查达雷维安说，他是该研究的第一作者。“而且由于治疗性蛋白质仅在淀粉样斑块附近产生，这种方法具有高度针对性但效果广泛。”
除了阿尔茨海默病，该研究还探讨了人类小胶质细胞在脑癌和多发性硬化症模型中的反应。在这两种情况下，工程化的细胞都表现出独特的基因表达谱——突出了它们在各种中枢神经系统疾病中的潜在应用。
“这项工作为一类全新的脑部疗法打开了大门，”加州大学欧文分校药理科学教授、该研究的共同通讯作者罗伯特·斯皮塔莱说。“我们不是使用合成药物或病毒载体，而是利用大脑的免疫细胞作为精准递送工具。”
研究人员指出，要将这一平台转化为人类试验，仍有许多工作要做，包括证明长期安全性并开发可扩展制造的方法。然而，由于小胶质细胞是从诱导多能干细胞衍生而来的，因此有可能从患者的自身细胞中生产，从而降低免疫排斥的风险。
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