Ⅳ型胶原蛋白是基底膜（BM）的核心结构蛋白，广泛分布于包括血管系统在内的所有组织。其中COL4A1和COL4A2作为最丰富的Ⅳ型胶原亚型，通过2:1化学计量比形成异源三聚体，并在胶原结构域内形成三股螺旋结构。近期研究发现，位于13q34染色体的COL4A1基因（编码Ⅳ型胶原α1链）突变与一系列人类脑小血管疾病密切相关。这些疾病包括：围产期颅内出血继发孔洞脑、成人起病的颅内出血、微出血、腔隙性卒中以及白质疏松症，且遵循常染色体显性遗传模式。这种表型多样性被称为"COL4A1卒中综合征"。该综合征中，多数突变涉及甘氨酸残基的错义突变，包括G562E、G749S、G805R、G1130D、G1236R、G1423R、G720D、G1580R和G755R等。
这些取代高度保守疏水性甘氨酸的突变可能导致异常蛋白合成，破坏异源三聚体结构，抑制其向血管基底膜的分泌。电子显微镜观察显示，突变导致基底膜呈现不均匀密度和局灶性断裂，这种结构异常使血管壁在暴露于环境压力时更易受损。尽管COL4A1突变也会引起视网膜和肾脏等其他组织的基底膜病理改变，但大脑血管系统是主要损伤部位。
本综述重点探讨COL4A1卒中综合征的分子发病基础，系统总结其表型多样性，并深入分析基因型与表型的相关性，以及导致这种临床异质性疾病发病机制的关键环节。这些研究为脑小血管疾病的早期分子诊断、风险评估和靶向治疗提供了重要的理论依据。
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