关键要点：
- Lp(a)HORIZON试验的数据将是首个报告的专门降低Lp(a)疗法的结果数据。
- 其他具有不同作用机制的Lp(a)降低疗法研究也在进行中。
编者按：这是Healio关于Lp(a)独家系列报道的第二部分，第一部分可以在此查看。
针对升高的脂蛋白(a)的靶向疗法的后期试验即将完成，首批结果预计在今年晚些时候公布。
"过去20到30年的所有进展现在已经促成了针对Lp(a)的靶向疗法，这正是目前推动大量激动与期待的原因。终于有疗法有望很快面世，"加州大学圣地亚哥医学院心血管医学系助理教授、心血管疾病研究员项目副主任兼探索与创新主任Harpreet S. Bhatia博士告诉Healio。
专门疗法处于临床开发的不同阶段，通过几种机制途径解决升高的Lp(a)，包括注射用反义寡核苷酸、口服小分子抑制剂、注射用小干扰RNA疗法和基因编辑。
"从风险降低的角度来看，这些新型治疗药物最终可能表现相似，但我们需要结果数据来确定。另一个我们需要关注的重要方面是不同药物的安全性，"哈佛医学院医学助理教授、麻省总医院心脏病学家和研究员Michael C. Honigberg博士告诉Healio。
目前尚无获批用于降低Lp(a)的疗法。新的美国心脏协会/美国心脏病学会血脂管理指南建议对Lp(a)水平达到125 nmol/L（50 mg/dL）或更高的人群启动降脂治疗和风险因素管理。
"为了有效治疗Lp(a)，我们必须中断Lp(a)颗粒的组装——即载脂蛋白A-I组分与[载脂蛋白B]组分的组装，"克利夫兰诊所Sydell和Arnold Miller家庭心脏、血管和胸科研究所首席学术官、Lewis和Patricia Dickey心血管医学讲席教授、Healio | Cardiology Today编辑委员会成员Steven E. Nissen博士在采访中表示，"一种方法是干扰ApoA的信使RNA。ApoA是限速步骤，如果你不产生ApoA，就不会形成Lp(a)。"
注射用反义寡核苷酸
Pelacarsen（Ionis/Novartis）是一种月度自我注射的反义寡核苷酸疗法，旨在降低Lp(a)。它正在正在进行的3期Lp(a)HORIZON试验中用于二级预防评估，该试验招募了约8,300名既往有动脉粥样硬化性心血管疾病事件且Lp(a)水平至少为70 mg/dL的患者。
"Nissen告诉Healio："首个真正显示显著效果的药物是pelacarsen。"[Ionis/Novartis]与我和我的团队合作，于2020年左右启动了一项名为Lp(a)HORIZON的试验。我们已经宣布它将在今年下半年公布结果。"
发表在《新英格兰医学杂志》上的2期数据显示，每周20 mg的pelacarsen在16至17周内相比安慰剂将Lp(a)降低了约80%。
Pelacarsen也正在Lp(a)FRONTIERS CAVS试验中进行评估，该试验将评估Lp(a)降低对钙化性主动脉瓣狭窄进展的影响。
"Bhatia告诉Healio："Pelacarsen很可能成为首个完成试验的药物，假设结果为阳性，它很可能成为首个上市的Lp(a)降低药物。"
注射用小干扰RNA疗法
目前有几种注射用小干扰RNA疗法正在开发中用于降低Lp(a)，包括lepodisiran（Eli Lilly）、olpasiran（Amgen）和zerlasiran（Silence Therapeutics）。
"它们都处于开发的不同阶段。但zerlasiran和olpasiran的试验进展良好。这些药物是双链RNA，比pelacarsen具有更持久的效果，"Nissen告诉Healio。
Lepodisiran和olpasiran的给药频率较低——分别为每6个月和每12周一次——比pelacarsen更少，且已被证明可持久地将Lp(a)降低高达95%。
Zerlasiran在2期ALPACAR试验中进行了评估。研究人员报告称，zerlasiran在36周时将Lp(a)降低了至少90%，并将LDL降低了高达31.9%，根据发表在《美国医学会杂志》上的结果。
口服小分子Lp(a)抑制剂
用于降低Lp(a)的口服疗法也在开发中，包括muvalaplin（Eli Lilly）、HRS-5346（Merck/Jiangsu Hengrui）和YS2302018（AstraZeneca/CSPC Pharmaceutical Group）。与pelacarsen和注射用小干扰RNA疗法相比，这些疗法处于更早的阶段。
Muvalaplin是首个开发用于靶向Lp(a)的口服疗法。在2期研究中，muvalaplin将Lp(a)水平降低了高达80%，研究对象为Lp(a)水平为175 nmol/L或更高且有冠状动脉疾病、中风、外周动脉疾病、家族性高胆固醇血症或2型糖尿病病史的患者。
Muvalaplin目前正在3期MOVE-Lp(a)试验中进行评估。
HRS-5346目前正在中国进行2期试验，针对三组不同剂量的Lp(a)升高且既往有动脉粥样硬化性心血管疾病和/或动脉粥样硬化性心血管疾病高风险的患者。YS2302018处于临床前开发阶段，将单独评估并与口服PCSK9抑制剂（enlicitide，Merck）联合评估。
CETP抑制
尽管并非专门针对Lp(a)降低，但通过胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制进行的非他汀类降脂治疗可能对这一人群产生降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险的脱靶效应，Bhatia在2025年美国预防心脏病学学会心血管疾病预防大会上的演讲中提到。
Obicetrapib（NewAmsterdam Pharma）正在单独开发并与依折麦布联合开发，作为降低LDL的治疗方法。ROSE1和ROSE2 2期试验的汇总分析显示，与安慰剂相比，CETP抑制剂将Lp(a)降低了57%以上。
"Nissen告诉Healio："Obicetrapib确实似乎有作用，但它尚未经过充分测试，证据也不够有力。试验正在进行中。"
基因编辑疗法
最近发表在《新英格兰医学杂志》上的数据显示，基因编辑疗法（CTX310，CRISPR Therapeutics）在尽管接受最大程度耐受的降脂治疗，但仍患有失控性高胆固醇血症、高甘油三酯血症或混合性血脂异常的患者中，显示出降低致动脉粥样硬化脂质的潜力。CTX310旨在诱导ANGPTL3基因功能永久丧失，旨在成为高LDL和甘油三酯的一次性治疗方法。
另一种研究阶段的基因编辑疗法（VERVE-301，Verve/Eli Lilly）目前正在开发中，旨在永久使LPA基因失活。该疗法采用了一种新型体内基因编辑机制，通过在肝脏中永久失活Lp(a)基因来降低Lp(a)。
"Nissen告诉Healio："如果你有一种药物可以每年给药两次，这很有吸引力。基因敲除会有多大的吸引力还有待观察。但在这些产品真正准备好投入临床使用之前，我们还有很长的路要走。"
治疗"接近"可用
Bhatia表示，一种治疗方法不会"胜出"其他方法，因为目前正在评估的一些现有疗法最初将对二级预防人群有更多证据，而其他疗法的持续试验将为一级预防人群提供证据。
"Bhatia说："尽管这些疗法尚未可用，但它们已经很接近了。同时，我们每天仍有许多事情可以做来帮助管理Lp(a)水平高的个体。现在是进行检测的好时机。"
Healio希望听到您的声音：在靶向治疗获批之前，您如何管理Lp(a)升高的患者的动脉粥样硬化风险？请通过电子邮件将您的想法发送给作者，或在X上标记@CardiologyToday。如果我们希望发表您故事的任何部分，我们会与您联系。
更多信息：
Harpreet S. Bhatia博士可通过hsbhatia@health.ucsd.edu联系。
Michael Honigberg博士可通过mhonigberg@mgh.harvard.edu或X @mchonig联系。
Steven E. Nissen博士可通过nissens@ccf.org联系。
来源/披露：
来源：Healio采访
披露：Bhatia报告为Amgen、Merck和Novartis提供咨询和/或建议。Honigberg报告作为Novartis的Lp(a)FRONTIERS CAVS试验的现场调查员，以及为Eli Lilly的lepodisiran试验服务。Nissen报告担任Novartis赞助的HORIZON试验的研究主席，但他不收取个人财务补偿。
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