肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种神经退行性疾病，会导致运动神经元进行性丧失，大多数患者在确诊后三到五年内因呼吸衰竭而死亡。在此背景下，神经科学研究所(IN)的研究团队——该研究所是米格尔·埃尔南德斯大学(UMH)和西班牙国家研究委员会(CSIC)的联合中心——发现了一种细胞"选择性蛋白质清理系统"：伴侣介导的自噬，在患者体内显著减少，这使其成为可能减缓疾病进展的潜在治疗靶点。
这项发表在《神经病理学通讯》(Acta Neuropathologica Communications)上的研究涉及UMH运动研究中心和帕斯夸尔·帕里利亚穆尔西亚生物卫生研究所(IMIB)的参与。
在这项工作中，研究团队更深入地探讨了这种细胞机制的作用，该机制负责选择性清除受损蛋白质。其正常功能对维持神经元稳态至关重要，其功能障碍可能导致有毒蛋白质的积累，这是该疾病的标志性特征之一。
"ALS是一种毁灭性疾病，在绝大多数患者中病因仍然未知，这极大地阻碍了有效治疗方法的开发，"IN UMH-CSIC神经生物学实验室主任、精神、神经退行性和神经肿瘤疾病实验室教授萨尔瓦多·马丁内斯解释说。
他补充道："识别直接参与神经元存活的细胞机制是推进新治疗策略的关键一步。"
神经元存活的关键系统
运动神经元在ALS中是特别脆弱的细胞。在90%以上的病例中，这些细胞在外部位积累一种称为TDP-43的蛋白质，形成有毒聚集体。人体拥有防止这种积累的机制，包括自噬，这是一种细胞"清洁和回收"系统。然而，并非所有类型的自噬都以相同方式工作。
虽然巨自噬(macromacrophagy)充当一般废物处理系统，但伴侣介导的自噬具有高度选择性，负责降解特定蛋白质，如TDP-43。
为分析这一过程，研究人员使用了来自IN UMH-CSIC和IMIB团队进行的临床试验中ALS患者的脊髓组织，以及来自无病捐赠者的对照样本。利用免疫组织化学和免疫荧光技术，他们评估了LAMP2A的存在，LAMP2A是一种关键蛋白质，可作为这种类型自噬活性的指标。
结果显示，健康的运动神经元显示出该系统的高活性，而在ALS患者中，这种活性明显降低。"这些发现表明，ALS患者运动神经元中的伴侣介导自噬活性明显下降，"论文第一作者丹尼尔·加里戈斯·加西亚解释道。
在这方面，马丁内斯强调："在我们的研究中，我们已经表明运动神经元需要非常高水平的伴侣介导自噬才能存活。当这种机制下降时，就像ALS中发生的那样，这些正是首先受到影响并最终死亡的细胞。"
推动研究的捐赠
这项研究还表明，观察到的改变特定于细胞蛋白质清除和回收过程，并且在患者和对照组之间存在显著差异。
"我们能够在人体组织中直接观察到这一机制，这在动物模型中是无法实现的，"马丁内斯说，他强调这项研究之所以成为可能，要归功于患者及其家人的无私组织捐赠，这对于推进ALS研究至关重要。
基于这些发现，研究人员建议这一机制可能成为新的治疗靶点。"我们的目标是尝试调节这一通路以增加其活性，"教授解释说，并补充道这一发现为开发旨在减缓疾病进展的策略打开了大门，尽管它们仍处于研究的早期阶段。
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