准确确定蛋白质-蛋白质相互作用中的结合位点对于生物医学突破至关重要。然而，现有的实验方法既缓慢又昂贵。计算方法，特别是那些结合了人工智能（AI）的方法，承诺提供更快的解决方案，但在预测涉及合成蛋白质的相互作用时往往不尽如人意。
最近，由奥本大学的Rafael Bernardi博士领导的一项研究发表在美国化学学会期刊上，通过将AI与分子动力学模拟相结合，解决了这些挑战，为个性化癌症疗法提供了有希望的途径。
预测结合位点的挑战
针对PD-L1蛋白是许多癌症免疫疗法的基石。PD-L1通过抑制免疫反应使癌细胞逃避免疫检测。阻断PD-L1的药物，如帕博利珠单抗，可以激活免疫系统攻击肿瘤。然而，准确预测这种治疗的结合位点仍然是一个巨大的挑战。
Bernardi博士的团队通过增强AI工具与分子动力学模拟和动态网络分析来解决这一问题。传统的基于AI的方法，包括AlphaFold2，虽然有效但不足以区分结合模型。团队的综合方法证明是关键，表明PD-L1:Affibody复合物的垂直结合姿势显著比平行配置更稳定。这一预测通过高级实验技术，包括交联质谱和基于下一代测序的突变扫描得到了验证。
该研究涉及奥本大学、巴塞尔大学和苏黎世联邦理工学院的研究人员。Bernardi博士表示：“利用计算工具设计蛋白质代表了癌症治疗的下一个前沿。”这一跨学科合作对于通过实验验证精炼计算预测至关重要。
项目的主要研究员Diego Gomes博士强调了这一合作的重要性：“这项工作展示了计算创新与实验技术之间的协同作用，推动了癌症治疗的突破。”
通过利用NVIDIA DGX系统等尖端资源，团队推进了NAMD和VMD等工具的能力，突显了高性能计算在现代生物物理学中的作用。
通过动态网络分析增强AI
动态网络分析是这项研究的核心。通过将这一技术应用于从AlphaFold2Multimer结构生成的分子动力学轨迹，研究人员确定了最稳定的结合构型。值得注意的是，AlphaFold3未能预测垂直结合姿势，这突显了仅依赖AI模型的局限性和集成方法的必要性。
这些发现挑战了接受AI生成的蛋白质结构无需严格审查的假设。“我们的研究表明，结合AI工具与动态网络分析以提高预测准确性是必要的，”Bernardi博士表示。
PD-L1:Affibody复合物结构预测的结果。(A) 在PDB中找到的PD-L1复合物的天然接触点用红色突出显示。（图片来源：JACS）
对医学的广泛影响
尽管这项研究集中在PD-L1上，但其影响远远超出了癌症免疫疗法。开发的方法可以应用于其他蛋白质，为各种疾病的新型治疗方法铺平道路，包括自身免疫性疾病。此外，这种方法可以加速药物发现并降低成本，解决传统实验方法的局限性。
Gomes博士强调了这一更广泛的影响：“我们方法的潜在应用非常广泛，从识别多种疾病中的药物靶标到彻底改变个性化医疗。”
这项工作展示了跨学科研究如何在解决复杂的医疗挑战方面取得重大进展。通过弥合计算预测与实验验证之间的差距，该研究为开发靶向癌症疗法设定了新标准。
计算机辅助位点特异性诱变用于寻找参与每种结合模式的PD-L1残基。（图片来源：JACS）
蛋白质-蛋白质相互作用研究的未来
随着对抗癌症的斗争继续进行，将AI与动态网络分析和分子动力学相结合将在治疗创新中发挥关键作用。奥本大学的生物物理团队展示了物理学、化学和生物学之间的合作如何推动有意义的进展。
这项研究不仅推进了癌症治疗，还突显了计算工具在医学中的更广泛潜力。随着Bernardi博士的团队继续完善这些技术，个性化和成本效益高的治疗前景越来越光明。
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