三阴性乳腺癌(TNBC)是最具侵袭性和治疗抵抗性的乳腺癌形式之一。它生长迅速，早期就会扩散，并且缺乏使其他乳腺癌能够用靶向疗法治疗的激素受体。即使患者最初对治疗有反应，癌症也经常复发，并且比以前更具耐药性。
南卡罗来纳医科大学霍林斯癌症中心(MUSC Hollings Cancer Center)的研究人员现在报告了一种他们认为有希望克服癌症对治疗耐药性的策略。研究人员开发了一种针对分泌型卷曲相关蛋白2(SFRP2)的抗体，这种蛋白充当癌症促进因子，通过支持新血管生成、阻止细胞死亡以及削弱本应攻击癌症的免疫细胞来促进肿瘤生长。
他们的临床前研究，包括在小鼠中进行的测试，发现抗SFRP2抗体阻断了TNBC细胞存活、生长和逃避免疫系统的多种方式。在临床前测试中，该抗体抑制了原发肿瘤的生长和癌症向肺部的扩散，并重新激活了抗癌免疫细胞。它甚至杀死了那些已经停止对化疗产生反应的癌细胞。
研究负责人南希·克劳伯-德莫尔(Nancy Klauber-DeMore)博士是一名乳腺外科肿瘤学家，她共同领导霍林斯的发育癌症治疗研究项目，是该团队在《乳腺癌研究》(Breast Cancer Research)上发表的研究报告的通讯作者，该报告题为"分泌型卷曲相关蛋白2单克隆抗体介导的IFN-ϒ重编程肿瘤相关巨噬细胞以抑制三阴性乳腺癌"。
作者写道："转移性三阴性乳腺癌(TNBC)迫切需要有效的治疗方法。"化疗仍然是主要治疗方法，尽管免疫疗法现在也成为一种重要的治疗形式，但一些TNBC对免疫疗法仍然没有反应。研究团队继续指出，对现有疗法产生耐药性的情况很常见。"分泌型卷曲相关蛋白2(SFRP2)已成为乳腺癌的一个有希望的治疗靶点。"
这项最新报告的工作建立在克劳伯-德莫尔近二十年的SFRP2研究基础上，并汇集了南卡罗来纳医科大学外科肿瘤学、生物化学和分子生物学以及病理学和实验室医学部门的广泛多学科团队。克劳伯-德莫尔说："我的实验室在2008年首次确定了SFRP2在乳腺癌中的作用。从那时起，我们发现了它在乳腺癌生长、转移和免疫耗竭中的作用机制，并开发了一种抗体来阻断SFRP2。"
对于他们最新发表的研究，该研究由南卡罗来纳医科大学外科住院医师莉莲·徐(Lillian Hsu)博士和前住院医师朱莉·西格尔(Julie Siegel)博士共同领导，研究团队测试了一种人源化单克隆抗体—hSFRP2 mAb，这是一种高度靶向的分子，设计用于附着在SFRP2上并抑制其致癌作用。他们写道："这项研究调查了一个关键问题：对阿霉素等标准化疗药物产生耐药的TNBC，是否会对针对SFRP2的人源化单克隆抗体(hSFRP2 mAb)产生反应？"
为了确认SFRP2可以成为TNBC的有用靶点并研究抗体在治疗中的作用，研究人员首先检查了人类三阴性乳腺肿瘤。他们发现SFRP2不仅存在于肿瘤细胞本身，还存在于附近的免疫细胞中，包括肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)以及肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)。他们指出："SFRP2优先定位于肿瘤细胞、TAMs、TILs和B细胞。"克劳伯-德莫尔评论说："这是首次有人证明SFRP2在肿瘤相关巨噬细胞上表达。仅这一发现就开辟了理解并可能操控免疫微环境的全新方式。"
巨噬细胞大致可分为两类：激活免疫系统对抗癌症的M1巨噬细胞和抑制免疫以帮助癌症生长的M2巨噬细胞。M1/M2比率较高表明促炎性M1样TAMs占主导地位，这可以增强T细胞对肿瘤的免疫反应并提高免疫疗法的有效性，研究者解释道。在TNBC中，巨噬细胞通常倾向于M2类型。作者继续说道："...较低的M1/M2比率表明免疫抑制性M2样TAMs增加，有助于肿瘤逃逸，削弱免疫反应，并促进药物耐药性。"提高M1/M2 TAM比率可能代表一种帮助应对抗癌药物耐药性的潜在策略。
研究人员发现，当用SFRP2抗体处理时，巨噬细胞释放出大量干扰素-γ(IFN-ϒ)，这是一种关键的免疫信号，将其推向对抗肿瘤的M1状态。研究团队指出："IFN-ϒ是免疫反应中的关键细胞因子。它可以将巨噬细胞激活为更促炎的状态(M1)，这与抗肿瘤活性相关。"
研究团队的实验还发现，在癌症已经扩散的小鼠中，hSFRP2抗体仍然诱导了这种有利的M1:M2比率，表明它可以在晚期疾病中"重新训练"免疫系统来对抗癌症。徐说："我们发现它将巨噬细胞推向'良好'的M1状态——而没有直接给予干扰素-γ时会看到的毒性作用。TNBC非常难以治疗，许多疗法都伴随着严重的毒性，因此找到一种在不增加新副作用的情况下激活免疫系统的方法尤其有意义。"
该抗体还重新激活了抗癌T细胞，这些T细胞在TNBC中经常变得耗竭并停止有效工作。一旦用抗体处理，附近的T细胞变得更加活跃，这表明该治疗可能增强癌症中经常减弱的免疫反应，并提高免疫疗法的成功率。
在两种晚期TNBC模型中，用抗体治疗的小鼠比未用抗体治疗的小鼠发展出的肺部肿瘤少得多。肺转移表明癌症已通过血液扩散，可能会使患者的预后大大恶化。研究者在讨论中指出："在患有TNBC肺转移的小鼠肺部，与对照组相比，用hSFRP2 mAb治疗的小鼠中M1/M2 TAM比率增加。"
不仅抗体有效——它还高度靶向。当研究人员追踪其在体内的运动时，他们发现它集中在肿瘤组织中，而不在健康器官或正常生长的细胞中。这种精确性与传统化疗形成对比，传统化疗更广泛地杀死细胞，并导致许多患者在治疗期间经历的问题副作用。作者指出："本研究展示了hSFRP2 mAb的特定生物分布模式，显示出在肿瘤组织中的选择性积累，同时避免正常器官。通过避免非靶向器官，hSFRP2 mAb将健康组织的毒性降至最低，提高了治疗指数。"
最后，研究团队测试了该抗体是否能够应对化疗耐药性，这是癌症治疗中最大的障碍之一。阿霉素是一种用于TNBC的标准药物，通常一开始有效，但许多肿瘤最终会停止反应。在创建不再对阿霉素产生反应的癌细胞后，研究人员发现抗体仍然在这些难以治疗的细胞中触发强烈的细胞死亡。克劳伯-德莫尔说："这是一个非常令人鼓舞的发现，因为它表明即使标准治疗失败，该疗法也可能有效。"
这项研究表明SFRP2在肿瘤生态系统中高水平存在，既存在于癌细胞中，也存在于周围的免疫细胞中，包括肿瘤浸润性淋巴细胞和肿瘤相关巨噬细胞。这表明SFRP2抗体可以同时在多个方面发挥作用，通过削弱肿瘤、增强免疫反应和绕过治疗耐药性。
同样重要的是，SFRP2不像许多其他免疫相关治疗那样在健康血液或免疫细胞中积累。这为将抗体适配为一种强大的癌症疗法打开了大门，该疗法在治疗疾病的同时将不必要的副作用降至最低。作者写道："我们的发现强调了人源化单克隆抗体hSFRP2 mAb在解决原发性和转移性TNBC方面的有效性和安全性。我们证明hSFRP2 mAb抑制肿瘤生长和转移扩散，在肿瘤转移和化疗耐药的TNBC肿瘤中触发细胞凋亡。"
通过表明SFRP2位于肿瘤生长、免疫抑制和治疗耐药性的交叉点，该研究为一种新型精准疗法奠定了基础，这种疗法可以与现有TNBC免疫疗法协同工作或增强其效果。克劳伯-德莫尔说："我们的希望是，这将有一天为患者提供一种新选择——不仅治疗癌症，还重新设计免疫系统对抗癌症的能力。"
虽然需要进一步研究，但这些早期发现提供了希望。"总的来说，这些发现为将hSFRP2 mAb作为三阴性乳腺癌的靶向疗法进行进一步研究奠定了基础，对未来改善治疗结果充满希望。"
该抗体已被授权给由克劳伯-德莫尔共同创立的生物技术公司Innova Therapeutics，该公司正在筹集资金进行首次人体临床试验。该疗法还获得了FDA对骨肉瘤的罕见儿科疾病和孤儿病认定，骨肉瘤是SFRP2发挥重要作用的另一种癌症。FDA的认定为支持该药物在进入临床试验阶段的开发提供了激励措施。徐说："初步数据确实令人鼓舞。我感到很荣幸能够参与这项研究，它有一天可能会帮助许多患者。"
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