阻断关键蛋白可大幅减少阿尔茨海默病损伤
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2025年12月6日
摘要： 新研究发现，移除在阿尔茨海默病中水平升高的人马座蛋白α1（Centaurin-α1），能在经过充分验证的小鼠模型中显著减少炎症、斑块堆积和认知缺陷。消除这种蛋白使大脑的多个通路恢复正常，保护了海马体中的神经连接，并改善了空间学习能力。尽管斑块减少在不同脑区有所差异，但总体改善表明人马座蛋白α1可能是潜在的治疗靶点。研究人员现在希望确定在成年期减少该蛋白是否也能减缓疾病进展。
关键事实
- 蛋白移除，损伤减少： 消除人马座蛋白α1减少了神经炎症，并将海马体斑块负荷降低了约40%。
- 认知益处： 缺乏该蛋白的小鼠显示出更好的神经连接保护和改善的空间学习能力。
- 治疗潜力： 基因表达模式的正常化表明人马座蛋白α1可能调控多种与阿尔茨海默病相关的过程。
来源： 马克斯·普朗克研究所
发表在《eNeuro》期刊上的新研究考察了消除在阿尔茨海默病患者大脑中水平升高的某种蛋白，是否能在阿尔茨海默病小鼠模型中预防或减少损伤和行为症状。
"我们研究团队和他人的前期工作发现证据表明，一种名为人马座蛋白α1（Centaurin-α1）的特定蛋白参与了神经元内阿尔茨海默病损伤的进展，"该研究的主要作者埃尔热贝特·萨特马里博士解释道。
人马座蛋白α1可能促成多种阿尔茨海默病相关缺陷，使其成为未来治疗的一个有希望的方向。
"为确认这种蛋白的作用并了解它是否可能是一个良好的治疗靶点，我们测试了在疾病小鼠模型中通过基因手段移除它是否会预防或减缓疾病进展。"
科学家们使用了一种经过充分表征的阿尔茨海默病小鼠模型。该疾病模型（称为J20）包含与罕见家族性阿尔茨海默病变体相关的两种基因突变。
这些动物发展出大脑组织变化和行为缺陷，这些特征与人类阿尔茨海默病中观察到的许多症状一致，包括神经炎症、神经元斑块积聚、突触丢失以及空间记忆和学习能力的受损。
移除人马座蛋白α1减轻疾病损伤
研究团队从阿尔茨海默病模型小鼠中基因移除了人马座蛋白α1，以研究这是否会改变疾病症状的发展。
在疾病模型中观察到的一些最早期缺陷包括神经炎症。虽然阿尔茨海默病模型小鼠显示出广泛的神经炎症标志物，但缺乏人马座蛋白α1的小鼠则没有。
移除人马座蛋白α1也减少了淀粉样蛋白斑块的形成，这是阿尔茨海默病的标志性特征。在高度受影响的海马体区域，斑块减少了约40%。
然而，在新皮层中并未观察到这种减少，这表明疾病中的斑块形成可能在不同脑区有所差异，预防其堆积的治疗方法可能需要多管齐下。
除了神经炎症和斑块堆积的改善外，研究人员发现移除人马座蛋白α1部分保护了海马体中的神经连接，这对空间学习至关重要。
这一发现表明，在疾病模型中观察到的空间学习障碍特征也可能通过移除人马座蛋白α1得到改善。事实上，移除人马座蛋白α1改善了小鼠的空间学习缺陷。
人马座蛋白α1作为潜在治疗靶点
"我们受到阿尔茨海默病模型小鼠行为变化的鼓舞，这些小鼠缺乏人马座蛋白α1，证实该蛋白促进了认知症状的进展，因此可能是一个有价值的治疗靶点。然而，我们仍需了解它在大脑中如何起作用以加剧疾病，"萨特马里说。
为开始了解人马座蛋白α1可能如何影响疾病进展，研究团队使用基因表达分析比较了健康小鼠、疾病模型小鼠以及缺乏人马座蛋白α1的疾病模型小鼠的大脑组成。
正如预期，疾病模型小鼠脑组织中的许多成分发生了改变，有些成分增加，有些减少。
然而，缺乏人马座蛋白α1的疾病模型小鼠显示出某种程度上正常化的大脑组成，那些增加的成分减少了，而那些减少的成分则增加了。
"我们认为人马座蛋白α1可能在调节大脑中的信号传导过程中发挥多方面作用，这些过程会改变基因表达和许多分子的组成。这种异常信号传导可能通过代谢缺陷、神经炎症、淀粉样蛋白处理和神经连接功能障碍来加剧疾病进展和症状，"资深作者、马克斯·普朗克佛罗里达研究所（MPFI）科学主任安田谅平博士描述道。
"尽管需要更多研究来确定减少人马座蛋白α1是否能对人类大脑有益，但目前的证据表明，人马座蛋白α1是未来治疗开发的一个有希望的候选靶点。"
研究团队正进一步研究人马座蛋白α1作为多种阿尔茨海默病相关过程的强力调节因子，以及在成年期减少其活性（而非从出生起就删除）是否也能减缓疾病进展。
最近，他们发现人马座蛋白α1的缺失减少了另一种疾病——多发性硬化症（MS）小鼠模型的症状，这表明它在疾病进展中的作用可能延伸至多种神经退行性疾病。
资助： 本工作由BrightFocus基金会、棕榈滩社区基金会、美国国家衰老研究所（NIA）、马克斯·普朗克基金会、东卡罗来纳大学（ECU）启动资金和ECU URCA奖项资助。本内容仅由作者负责，不一定代表资助方的官方观点。
关键问题解答：
问：在阿尔茨海默病小鼠模型中移除人马座蛋白α1会发生什么？
答： 神经炎症减少，海马体中的淀粉样蛋白斑块下降，神经连接得到更好保护，空间学习能力改善。
问：为什么人马座蛋白α1可能是一个有希望的治疗靶点？
答： 移除它能正常化被破坏的基因表达模式并减少多种阿尔茨海默病相关问题，表明它影响多个疾病通路。
问：斑块减少是否在整个大脑中都发生？
答： 没有——斑块在海马体中显著减少，但在新皮层中没有，这表明存在区域特异性机制，可能需要多管齐下的治疗方法。
编辑说明：
- 本文由《神经科学新闻》编辑编辑。
- 已全面审阅期刊论文。
- 由我们工作人员添加了额外背景信息。
关于这项阿尔茨海默病研究新闻
作者： Lesley Colgan
来源： 马克斯·普朗克研究所
联系人： Lesley Colgan – 马克斯·普朗克研究所
图片： 图片由《神经科学新闻》提供
原始研究： 无法公开获取。
"缺乏ADAP1/人马座蛋白α1改善阿尔茨海默病小鼠模型中的认知障碍和神经病理学特征"，作者：埃尔热贝特·萨特马里等，《eNeuro》
摘要
缺乏ADAP1/人马座蛋白α1改善阿尔茨海默病小鼠模型中的认知障碍和神经病理学特征
含双PH结构域的ArfGAP蛋白1/人马座蛋白α1（ADAP1/CentA1）是一种在大脑中富集且高度保守的Arf6 GTP酶激活和Ras锚定蛋白。CentA1通过调节肌动蛋白细胞骨架动力学参与树突发育和分支、突触生成以及轴突极化。
在人类阿尔茨海默病（AD）大脑中，CentA1的上调及其与淀粉样蛋白斑块的关联表明该蛋白在AD进展中的作用。
为了解CentA1在神经退行性变中的作用，我们将CentA1基因敲除（KO）小鼠与AD的J20小鼠模型杂交。我们评估了J20和J20与CentA1 KO杂交（J20xKO）雄性小鼠的AD相关行为和神经病理学特征以及基因表达谱，以确定消除CentA1表达对AD相关表型的影响。
通过莫里斯水迷宫测试评估的空间记忆显示，J20小鼠存在显著障碍，而在J20xKO小鼠中得到改善。此外，AD的神经病理学特征，如淀粉样蛋白斑块沉积和神经炎症，在J20xKO小鼠中显著减少。
为识别AD表型改善的潜在介导因素，我们分析了不同基因型之间差异表达的基因。我们发现，从J20中删除CentA1（J20xKO与J20比较）导致的基因谱变化与APP过表达（J20与野生型比较）引起的变化呈负相关，这与CentA1 KO对J20表型的改善一致。
总之，我们的数据表明，在该模型中，CentA1对AD表型的进展是必需的，而靶向CentA1信号传导可能对AD预防或治疗具有治疗潜力。
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