研究人员已确定一种通过破坏负责修复DNA的蛋白质稳定性来削弱癌细胞的方法。这种方法恢复了现有治疗的敏感性，并揭示了代谢信号传导与基因组维持之间意想不到的联系。
新发现的一种分子通过触发关键蛋白质的分解，破坏了癌细胞修复DNA的能力。
癌细胞可以通过修复其DNA损伤而存活——即使是通常致命的损伤。一个关键的防御机制是同源重组，这是一种高度精确的修复过程，使用RAD51和CHK1等蛋白质来修复断裂的DNA。像PARP抑制剂这样的治疗方法针对这一弱点，但许多肿瘤最终会恢复其修复能力并产生耐药性。
由基础科学研究所（IBS）基因组完整性中心的Kyungjae Myung领导的研究团队，与忠南大学的Joo-Yong Lee合作，已经确定了一种克服这种耐药性的新方法。他们的研究结果表明，可以使癌细胞再次变得脆弱，不是通过改变基因突变，而是通过破坏DNA修复机制本身的稳定性。
DNA修复蛋白质不断被调控以维持修复损伤和保持基因组稳定性之间的平衡。研究人员发现，这种平衡可以被有意破坏。
关键分子的发现
通过使用基于细胞的筛选方法来研究复制应激反应，该团队确定了一种名为UNI418的小分子。当应用于癌细胞时，UNI418显著降低了关键修复蛋白质（包括RAD51和CHK1）的水平。随着这些蛋白质水平的下降，细胞失去了有效修复DNA的能力。
进一步的调查显示，UNI418激活了一个称为Cul4A泛素连接酶复合物的蛋白质降解系统，该系统标记特定蛋白质进行破坏。这个过程有效地从内部瓦解了DNA修复系统。
UNI418抑制PIKfyve和PIP5K1C，导致细胞内IP6水平降低。在正常条件下，IP6抑制Cul4A泛素连接酶复合物的活性，使关键DNA修复蛋白质保持稳定。在UNI418治疗后，降低的IP6水平解除了这种抑制，导致Cul4A被激活。激活的Cul4A与WDR5结合，促进同源重组蛋白质（如RAD51和CHK1）的泛素化和降解。因此，DNA修复受损，增加了癌细胞对PARP抑制剂的敏感性。
共同通讯作者Joo-Yong Lee教授表示："我们确定了一种机制，其中关键的DNA修复蛋白质在细胞内被主动降解。这提供了一种超越基因突变来调控同源重组的新方法。"
细胞代谢的作用
研究人员随后探索了这种降解过程是如何被触发的。UNI418干扰了参与肌醇磷酸代谢的信号通路，降低了称为IP6的分子水平。在正常条件下，IP6抑制Cul4A活性。当IP6水平下降时，这种抑制被解除，允许降解系统激活。
Cul4A与其适配蛋白WDR5一起，然后靶向RAD51等DNA修复蛋白质进行破坏，关闭同源重组。
这创造了一种类似于DNA修复缺陷的状态，即使是在先前已恢复修复功能的癌细胞中也是如此。这种效应对于克服PARP抑制剂的耐药性特别相关，这是癌症治疗中的一个主要挑战。
研究团队测试了这种策略是否可以改善治疗结果。在几项基于细胞的实验中，UNI418使癌细胞对PARP抑制剂更加敏感。它在已经产生耐药性的细胞中也有效，恢复了它们对治疗的反应。
共同通讯作者Kyungjae Myung补充道："通过削弱DNA修复系统，我们可以使对现有疗法产生耐药性的肿瘤重新敏感。这为扩大PARP抑制剂的有效性提供了一种新策略。"
这些发现也在动物模型中得到了证实。在肿瘤异种移植实验中，UNI418减少了肿瘤生长，特别是与PARP抑制剂奥拉帕利联合使用时。即使在设计用于反映耐药癌症的模型中，也观察到了这种效果。
癌症治疗的更广泛影响
这些结果表明，即使在产生耐药性后，癌细胞仍然依赖DNA修复系统，而破坏蛋白质稳定性可以暴露这种依赖性。
该研究还突显了细胞代谢和DNA修复之间先前未知的联系。通过将IP6信号传导与Cul4A驱动的降解通路连接起来，研究人员确定了一种有助于调节基因组稳定性的新机制。
共同通讯作者Kyungjae Myung指出："这项研究表明，控制DNA修复蛋白质的稳定性可以直接影响癌细胞的存活。它还为克服药物耐药性指明了新的治疗方向。"
总体而言，这些发现表明，可以通过破坏癌细胞用来修复DNA的系统，而不是改变其基因，使耐药癌症再次变得脆弱。尽管UNI418还需要进一步开发，但本研究中描述的机制为未来的联合疗法提供了坚实的基础。
参考文献："靶向IP6信号传导以破坏同源重组蛋白质稳定性以克服PARP抑制剂耐药性"，作者：Seon-gyeong Lee、Yuri Seo、Seula Jeong、Yuheon Chung、Sukyeong Kong、Minyoung Kim、Joon Ho Rhlee、Sihyeon Um、Bijoy P. Mathew、Saikat Maiti、Malleswara Rao Kuram、Mohamed Ahmed Abozeid、Areum Park、Ji-Na Yoo、Keon Woo Khim、Kyuwon Son、Enkhzul Amarsanaa、Kyunghan Kim、Sehoon Hong、Jiyeon Choi、In Bae Park、Eun A. Lee、Ji Hwan Jeon、Jun Hong Park、Joo Seok Han、Chan Young Park、Seyun Kim、Jang Hyun Choi、Sung You Hong、Min-Duk Seo、Hyuk Lee、Joo-Yong Lee和Kyungjae Myung，2026年4月4日，《自然通讯》。
DOI: 10.1038/s41467-026-71421-z
该研究由基础科学研究所资助。
【全文结束】