研究人员已确定触发染色体碎裂的酶，这是一种重塑癌症基因组并加速肿瘤进化的灾难性过程。这一发现将染色体碎裂与侵袭性、耐药性癌症联系起来，并指出了控制基因组不稳定性的新策略。加利福尼亚大学圣地亚哥分校研究人员发现癌症基因组混乱背后的酶，为侵袭性肿瘤的潜在治疗方法指明方向。
加利福尼亚大学圣地亚哥分校的科学家已确定驱动染色体碎裂的酶，这是一种单个染色体断裂并以无序方式重新连接的现象。这种极端的基因破坏使癌细胞能够快速适应并产生对治疗的耐药性。
尽管染色体碎裂在十多年前就被首次描述，并且现在已被认为是癌症进展和治疗失败的关键因素，但其根本原因一直未知。通过揭示这一过程的起始因素，加利福尼亚大学圣地亚哥分校的研究人员解决了一个癌症生物学中的主要未解问题，并揭示了针对最具侵袭性肿瘤的新机会。该研究发表在《科学》杂志上。
癌细胞依靠多种策略来进化并存活于治疗中，但染色体碎裂因其一次性造成的巨大破坏而引人注目。与随着时间缓慢积累基因变化不同，这一过程可以在单次事件中产生数十甚至数百种改变，极大加速了癌症进化。染色体碎裂也比之前认为的更为普遍。
这些图像显示了结直肠癌细胞中染色体碎裂的开始。N4BP2酶（绿色）渗入微核（放大的方形区域），在那里引起DNA损伤（红色）。蓝色代表主细胞核。
科学家估计，约四分之一的人类癌症显示出这种现象的迹象，在某些疾病中比例甚至更高。几乎所有的骨肉瘤（一种侵袭性骨癌）都表现出染色体碎裂，在许多脑肿瘤中也观察到较高的水平。
"这一发现终于揭示了点燃癌症中最侵袭性基因组重排形式的分子'火花'，"资深作者、加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学教授、加利福尼亚大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心成员Don Cleveland博士说。"通过找到最初破坏染色体的原因，我们现在有了一个新的、可操作的干预点，可以减缓癌症进化。"
染色体如何变得脆弱
染色体碎裂发生在细胞分裂错误导致单个染色体被困在称为微核的微小脆弱结构内部之后。一旦微核破裂，其染色体就会暴露在外，容易受到核酸酶的攻击，核酸酶是能够破坏DNA的酶。
在此之前，科学家不知道哪种特定的核酸酶触发染色体碎裂，这使得无法用癌症治疗方法针对这一过程。
为回答这个问题，研究人员使用基于成像的筛选技术，梳理了所有已知和预测的人类核酸酶，并实时观察它们如何影响人类癌细胞。他们的分析发现了一种名为N4BP2的酶，它能够独特地进入微核并破坏DNA。
为证明N4BP2确实导致染色体碎裂，研究人员随后在脑癌细胞中消除了这种酶。他们发现，消除N4BP2显著减少了染色体碎裂，而将N4BP2强制导入细胞核会导致完整染色体断裂，即使在其他健康的细胞中也是如此。
这些图像显示了研究人员用来证明N4BP2酶导致染色体碎裂的实验。在上排，酶被直接添加到细胞核中，导致DNA损伤（红色）。在下排，酶被限制在细胞核外部的空间中，没有发生DNA损伤（无红色信号）。
"这些实验向我们表明，N4BP2不仅仅与染色体碎裂相关。它足以引起染色体碎裂，"第一作者、加利福尼亚大学圣地亚哥分校博士后研究员Ksenia Krupina博士说。"这是对灾难性染色体碎片化如何开始的第一个直接分子解释。"
与侵袭性肿瘤和耐药性的联系
研究人员还分析了跨越多种癌症类型的10,000多个人类癌症基因组，发现N4BP2表达高的肿瘤显示出显著更多的染色体碎裂和结构重排。这些癌症还表现出升高的染色体外DNA（ecDNA）水平——携带促癌基因的环状DNA片段，与治疗抵抗和侵袭性生长密切相关。
由于包含ecDNA的肿瘤往往是治疗难度最大的，ecDNA近年来引起了广泛的科学关注，包括被美国国家癌症研究所和英国癌症研究中心列为癌症重大挑战之一。加利福尼亚大学圣地亚哥分校的新发现表明，ecDNA并非孤立现象，而是更广泛的染色体碎裂现象的下游结果。通过将N4BP2置于这一过程的最开始，该研究确定了一个新的分子切入点，用于理解和潜在控制癌症中最混乱的基因组不稳定性形式。
"理解什么触发染色体碎裂给了我们一种新的思考方式来阻止它，"Cleveland说。"通过靶向N4BP2或其激活的通路，我们可能能够限制使肿瘤适应、复发并变得耐药的基因组混乱。"
参考文献："由N4BP2核酸酶对细胞质暴露染色体的碎片化引发的染色体碎裂和ecDNA"，作者Ksenia Krupina, Alexander Goginashvili, Michael W. Baughn, Stephen Moore, Christopher D. Steele, Amy T. Nguyen, Daniel L. Zhang, Jonas Koeppel, Prasad Trivedi, Aarti Malhotra, David Jenkins, Andrew K. Shiau, Yohei Miyake, Tomoyuki Koga, Shunichiro Miki, Frank B. Furnari, Peter J. Campbell, Ludmil B. Alexandrov和Don W. Cleveland，2025年12月11日，《科学》。
DOI: 10.1126/science.ado0977
该研究部分由美国国立卫生研究院资助（资助号R35GM122476, R01 ES030993-01A1, R01ES032547-01, U01CA290479-01, R01CA269919-01, R56 NS080939和R01 CA258248）。
披露声明：Ludmil Alexandrov是io9的联合创始人、科学顾问委员会成员和顾问；拥有股权；并获得收入。他的配偶是Biotheranostics的员工，他还声明了美国临时专利申请序列号63/289,601；63/269,033；63/483,237；63/366,392；63/412,835；和63/492,34。Andrew K. Shiau和David Jenkins是FENX Therapeutics的员工。
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