弗雷明汉心脏研究中女性心血管疾病的见解
在20世纪的大部分时间里，心血管疾病(CVD)被视为主要是男性疾病，这导致对女性的识别不足和治疗不足。自1948年成立以来，弗雷明汉心脏研究(FHS)——世界上运行时间最长的流行病学研究之一——通过证明CVD不仅是女性发病和死亡的主要原因，而且某些风险因素和CVD亚型对女性的影响比对男性更严重，改变了这一理解。FHS在第一次检查周期中招募了5,209名参与者，其中约55%(n = 2,873)为女性，使该研究能够纵向研究女性心血管健康(CVH)(图1)。随着时间的推移，通过招募后续队列，FHS引入了风险因素概念，识别了心血管事件的关键预测因子，并展示了疾病通路、结果和预防中的关键性别差异。本叙述性综述综合了FHS研究队列中已发表的与女性CVH和疾病风险相关的关键发现(中心插图)。
图1. 6个FHS队列的设计
队列按招募时间大致顺序排列。"初始人数"表示入组人数(或参加第一次检查的人数)。"女性，n (%)"表示基线时的女性参与者人数和百分比。FHS = 弗雷明汉心脏研究。
中心插图. 弗雷明汉心脏研究对女性心血管健康的主要贡献
CVD = 心血管疾病；FHS = 弗雷明汉心脏研究；HF = 心力衰竭；HFpEF = 射血分数保留的心力衰竭。
心血管疾病定义的演变及其对女性的影响
目前对CVD症状和事件的定义主要是由以男性为中心的研究框架塑造的。然而，即使是FHS数据的早期分析也显示，CVD表现、发病率和死亡率的模式在女性和男性之间存在显著差异，这突显了需要更包容的定义。FHS最初的风险预测模型主要关注"硬性"冠心病(CHD)事件作为主要终点。随后的分析表明，女性有其他心血管结局的实质性负担，这些见解促进了"心血管疾病"综合结局定义的扩展，除了CHD外，还包括中风、心力衰竭(HF)和外周动脉疾病(PAD)，从而提高了风险预测的效用，特别是在非CHD事件常见的群体中。
在近80年的随访中，FHS女性参与者的CVD负担已相当可观且日益量化，这改变了对性别特异性风险的理解。例如，Lloyd-Jones等人报告说，40岁时健康的女性在其剩余寿命中发展CHD的可能性为31.7%。女性CVD综合结局的终生风险估计超过55%，表明超过一半的中年时无CVD的女性最终在死亡前会发展CVD。中年时缺乏传统风险因素显著降低了这些风险；然而，即使风险因素保持最佳的女性，其剩余CVD终生风险仍高于30%，这在女性中更多归因于HF而非动脉粥样硬化性CVD风险；从40岁开始，女性发展HF的终生风险一直估计约为20%。
女性心血管风险：风险因素影响随性别和结局而异
使用FHS数据发表的报告一致表明，传统CVD风险因素对女性的危害影响存在差异。这些观察结果推动了对女性与男性相比风险因素患病率模式和相对风险的更深入研究，并随着时间推移促成了开发性别特异性风险预测模型而非"一刀切"方程的理由。
糖尿病：女性中一种强大但不断演变的心血管疾病风险因素
在FHS队列中(图1)，糖尿病始终对女性施加比男性更大的心血管惩罚。在FHS的一项开创性报告中，Kannel和McGee表明，在前20年的随访中，患有糖尿病的女性CVD风险比无糖尿病的女性高3倍，明显高于男性中观察到的2倍高风险。FHS原始队列和后代参与者中糖尿病对CHD死亡率的影响在女性中显著大于男性，即使在调整其他CVD风险因素后也是如此。此外，Rutter等人得出结论，胰岛素抵抗的存在与女性左心室(LV)质量值较高相关，但与男性无关。
糖尿病缩小了CHD结局中的性别差异。例如，在心肌梗死(MI)幸存者中，无糖尿病的女性致命CHD风险显著低于男性，但在糖尿病存在的情况下，女性的复发MI风险是男性的两倍。长期预测强化了这种风险转变：在患有糖尿病的女性中，CVD终生风险随脂肪增多而逐步增加，从正常体重女性的54.8%到超重女性的69.3%，再到肥胖女性的78.8%，接近男性中观察到的相应风险(分别为78.6%、74.0%和86.9%)。这些发现表明，女性对CHD的历史性相对保护，特别是在较年轻年龄段，在糖尿病存在的情况下显著减弱。
最近的FHS报告表明，这种模式可能正在演变，强调糖尿病在男性中的增长更为急剧，而糖尿病相关CVD风险在女性中有所减弱，这可能反映了更早的检测和更好的当代风险因素控制。
对女性的影响尽管糖尿病增加了两性的心血管风险，FHS数据显示它在女性中导致不成比例的更高相对风险增加，表明应触发特别积极的心血管预防措施。
血压：在较低阈值下造成伤害
FHS在随访的第一个十年期间的报告表明，女性并未免受高血压的影响，而是经历其后果的时间线有所延迟。女性比男性更晚发展高血压和CHD，这在很大程度上反映了绝经前血管保护和雌激素介导的血管舒张；然而，这种延迟并不转化为较低的高血压终生风险。女性的高血压率随年龄增长的增加速度比男性更陡峭，而老年女性的血压(BP)控制率明显较低。此外，FHS数据显示，单纯收缩期高血压在女性中比男性更常见，并与高血压进展和长期CVD事件的显著更高风险相关，这强调了收缩压控制对老年女性的重要性。
重要的是，Vasan等人报告称，在2000年代初的当代指南中基于男性患病率数据被视为"临界"的血压水平可能已经对生物学产生危害，特别是在女性中：高正常BP(130-139/85-89 mm Hg)与女性相比最佳BP的10年CVD风险高2.5倍(而男性高1.6倍)。此外，中年收缩压(SBP)和舒张压的升高与晚年两性缺血性中风风险增高相关，女性的风险比更高。最近的数据进一步证明了这种不对称性：SBP为110至119 mm Hg的女性MI调整风险与SBP ≥160 mm Hg的男性相当(HR: 1.64 vs 1.62)，表明"正常"SBP水平可能在女性中更早引起血管应变。这些发现表明，最初在以男性为主的队列中验证的标准BP阈值可能低估了女性的风险并延迟了适当干预。
对女性的影响在男性中被视为"临界"的水平可能代表女性中的活性血管损伤，表明可能需要更早的治疗目标和性别特异性BP阈值。
脂肪堆积和代谢负担：相同的体重指数，更高的生物学成本
Lamon-Fava等人报告称，在中年时期，脂肪堆积在女性中比男性携带不成比例的更大心代谢成本。女性在第70年代之前继续增加体重指数(BMI)，而男性通常在50岁左右趋于平稳。FHS女性参与者在中年时期不太可能达到超重和肥胖BMI类别，但一旦出现多余体重，她们表现出更强的心代谢异常聚集。除BMI本身外，脂肪的类型和分布对女性的疾病风险更为重要：存在内脏腹部、心包和主动脉周围脂肪特别显示与代谢风险和血管钙化在女性中有更强的关联，即使在调整总体肥胖后也是如此。Pou等人报告称，内脏脂肪堆积与炎症和氧化应激的存在相关，C反应蛋白(CRP)关联在女性中明显更强，支持了一种性别特异性的炎症途径导致心血管损伤。此外，在调整BMI和内脏脂肪后，上身皮下脂肪和颈部周长与女性SBP、葡萄糖、甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的关系更强。
利用FHS的多代和纵向设计，Khan等人得出结论，母亲代谢综合征的存在与女性子女而非男性子女中代谢综合征的存在显著相关，而父亲代谢综合征的存在与后代的关联较弱或不一致，表明母亲对女性而非男性的心代谢风险传递影响更强。
对女性的影响单一性别BMI阈值可能低估了女性的心血管风险，评估过量和不良脂肪堆积模式可能为心代谢风险提供更大的洞察，特别是在女性中。
血脂异常、炎症和生物标志物：不是不重要，只是历史上被低估
FHS数据始终表明，女性比男性表现出更有利的传统血脂谱，这种模式长期被解释为心脏保护性。女性性别是较高HDL-C水平的主要相关因素，以及雌激素使用、苗条、体力活动、适度饮酒、不吸烟以及不使用利尿剂或β受体阻滞剂。FHS后代队列的纵向分析显示，在10年随访期间(1991-2001年)，HDL-C增加而甘油三酯减少，女性始终保持比男性更高的HDL-C和更低的甘油三酯。然而，FHS发现也表明，这种有利的基线谱可能掩盖了性别特异性的血脂脆弱性，特别是与甘油三酯相关。在50至69岁女性中，空腹甘油三酯升高是独立的冠心病风险因素，而男性中的关联较弱且不一致。最近，一项正式的性别交互分析证实，甘油三酯水平与事件性CVD风险之间的关系在平均水平的女性中明显强于男性(HR: 1.79 vs 1.34)，表明从男性群体推导出的甘油三酯阈值可能低估了女性的风险。
脂蛋白(a)[Lp(a)]说明了当使用传统方法时，性别特异性风险可能被忽视。较高的Lp(a)水平与男性中较高的CHD风险相关，但这些关系在多变量调整后在女性中似乎较弱甚至不显著。然而，早期数据已经表明，升高的Lp(a)与女性中CVD发病率的较高独立发生率相关，与传统风险因素无关，而Afshar等人最近使用现代定量检测的报告澄清了这一差异；尽管女性的基线调整CVD风险总体较低，但Lp(a)水平>100 nmol/L在随访中带来显著的额外风险(HR: 1.31, 95% CI: 1.03-1.66)，确认Lp(a)是女性临床上相关的心脏毒性标志物。
炎症进一步以性别特异性方式改变血脂相关CVD风险。CRP与女性颈动脉粥样硬化的关联更强，独立于绝经状态和雌激素治疗，即使CRP轻度升高，女性颈动脉狭窄≥25%的几率也高出2至3倍。Suthahar等人进一步证明，女性性别，以及年龄、吸烟、BMI和总胆固醇，与随时间CRP增加更大相关，而CRP持续升高的个体发展CVD的绝对风险最高。
对女性的影响即使女性似乎具有"有利"的血脂谱，通常不常规测量的其他生物标志物可能经常向女性传达被忽视的风险信号。
吸烟和酒精：当"女性优势"消失时
早期FHS研究表明，吸烟对女性，特别是在中年和更年期期间，构成重大心血管风险。重要的是，FHS数据在绝经后女性中进一步表明，吸烟可能在雌激素使用的情况下放大心血管风险，在同时吸烟和使用绝经后雌激素的女性中观察到比不吸烟者更高的MI率。
FHS后代参与者中观察到吸烟对心率反应运动能力下降(一种对运动的心率反应受损)存在性别特异性影响，女性患心率反应受损的几率约为男性的3倍，而男性为1.5倍，表明女性吸烟者自主和功能性心脏损伤更大。
最近的研究报告称，将详细的吸烟信息(包年数和戒烟年数)添加到标准风险因素模型中，对女性CVD风险分类的改善比男性更大(连续净重新分类改善0.34比0.23)，表明全面的吸烟史可能揭示女性中被低估的CVD风险。
FHS中酒精摄入显示出性别特异性关联：与CHD/HF的逆向关联在男性中比女性更一致，但发现可能受到潜在残留混杂和竞争风险的限制。具体而言，轻度至中度饮酒与男性较低的CHD和HF风险相关，而女性中的相应关联在多变量调整后减弱、不一致甚至不显著。当评估长期模式时，Ding等人报告了男性酒精与CHD风险的U形关系，其中戒酒者和长期重度饮酒者风险较高，而女性在所有非适度饮酒模式(包括戒酒、增加/减少摄入和持续重度消费)中均显示出较高的CHD和/或死亡风险。
对女性的影响吸烟加速女性CVD风险，而女性对非适度和波动性饮酒模式更为敏感。
冠心病：不同的表现和诊断挑战
FHS研究人员是最早证明女性缺血性心脏病的发病时间和临床表现与男性不同的研究者之一。FHS原始队列中的女性比男性晚约10年发展CHD，但这种延迟并未提供对不良结局的保护；一旦缺血性疾病表现出来，女性的死亡率高于男性(32% vs 27%)。此外，75岁以下的女性比男性更有可能经历未被识别的MI，在较年轻队列(<65岁)中几乎是男性的2倍。值得注意的是，这些女性中约有一半完全不记得有任何可识别的症状。为了进一步强化这一观点，使用FHS数据的报告得出结论，在随访期间，未被识别的梗死在几乎所有年龄组的女性中比男性更常见(图3)。值得注意的是，未被识别的MI并不意味着没有症状。相反，这种模式可能反映了症状聚类、历史上较低的临床怀疑以及影响患者报告和提供者解释的社会文化因素的差异。这些发现确立了女性缺血性疾病表现通常不同，导致诊断延迟和更差的结局，强调了公平诊断评估的重要性。
图3. 弗雷明汉研究中男女未被识别的心肌梗死
条形图显示了所有MI中被识别为未被识别(通过常规心电图而非典型临床表现检测)的比例，如Kannel(1986)所述。MI = 心肌梗死。
Murabito等人还表明，传统的缺血标志物和症状的表现因性别而异。例如，心绞痛在两性中都具有显著的预后意义，有明确心绞痛的女性随后CHD事件的相对几率高于男性(OR: 5.4 vs 3.7)，强调了女性中的缺血症状至少与男性一样具有临床意义。运动测试数据进一步突显了评估女性缺血时的诊断局限性，其中ST段压低和未能达到目标心率仅与男性的CHD风险相关，而与女性无关。在后代参与者中，运动时舒张压升高与两性的高血压风险直接相关，但恢复期SBP升高仅与男性高血压发展相关。这些观察结果强调了需要性别特异性解释压力测试结果。
心力衰竭：老化、高血压和射血分数保留
FHS研究人员是最早表征HF流行病学并揭示其发展和结局中重要性别特异性模式的研究者之一。使用FHS原始队列参与者1950年至1969年间的数据，女性中HF的发病率为每10,000人年42例，而男性为每10,000人年63例。此外，在过去25年中，50岁时HF的剩余终生风险在女性中增加了约20%，而在男性中增加了30%。
FHS调查还强调，传统CVD风险因素与女性HF风险的关系与男性不同。例如，高血压和糖尿病对女性HF发展的贡献比男性更强，表明女性心肌对慢性压力和代谢压力更敏感。这些发现将女性HF的理解从延迟发病转变为对累积风险暴露的更大敏感性，特别是随着年龄增长。
FHS超声心动图调查进一步揭示了HF的性别特异性通路，即女性表现出不同的LV重塑模式，在5至6年随访期间舒张功能障碍进展的可能性更高，即使在调整年龄、BP、BMI、甘油三酯和糖尿病后，女性性别仍是一个独立预测因子。与此模式一致，约一半FHS参与者HF患者具有保留的射血分数(EF)，而在射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)患者中，女性的比例不成比例地高于射血分数降低的心力衰竭患者。女性在50岁时HFpEF的剩余终生风险高于男性，牢固确立了HFpEF为FHS队列中女性的主要HF表型。
脑血管疾病：年龄依赖性风险、残疾负担和性别特异性风险因素
对中风流行病学中性别差异的阐明是FHS的核心贡献。早期和当代分析一致表明，男性在较年轻年龄段有更高的年龄特异性中风发病率，而女性在较老年龄段经历更大的中风绝对负担。Seshadri等人表明，尽管短期中风风险在男性中更高，但女性的终生中风风险相似或更高，特别是过了中年后，强调了考虑年龄依赖性风险而不仅仅是粗发病率的重要性。
FHS调查还报告称，女性与男性相比中风表现不同。在全面的性别特异性分析中，女性首次中风时年龄显著较大，并且与男性相比有更大的卒前和卒后残疾，即使在调整年龄和合并症后也是如此。Wolf等人还确定了中风风险因素的性别特异性差异，最显著的是心房颤动(AF)。在有CHD或HF的个体中，AF的存在使男性的中风风险翻倍，但使女性的中风风险翻三倍，确立了女性性别作为AF相关血栓栓塞的修饰因子。随后的分析证实，新发AF在女性中比男性带来更高的中风风险。这些见解被整合到FHS中风风险概况中，该模型明确将性别建模为中风风险的决定因素，使整个生命周期中能够进行性别特异性风险估计。
外周动脉疾病：延迟表现、诊断认识不足和女性加速血管老化
FHS研究人员提供了最早的基于人群的证据，表明PAD(在FHS早期工作中通常表现为间歇性跛行)的发病率在两性中随年龄急剧上升，女性在临床上识别的PAD发病率上往往比男性"滞后"约十年，反映了延迟的临床表现而非免受动脉粥样硬化。
使用原始队列参与者的更长随访时间，Kannel和McGee得出结论，表现为跛行的闭塞性PAD在男性和女性中都会发生，发病率随年龄渐进性增加，并且男性占主导地位。
FHS研究人员还强调，当仅定义为症状时，PAD经常被忽视，这对女性有特别影响，因为典型的腿部运动疼痛是血管疾病负担的不完美临床过滤器。为了支持日常临床护理中的检测和咨询，FHS研究人员开发了一个间歇性跛行风险概况，表明年龄、性别、胆固醇、高血压、吸烟、糖尿病和现有CHD共同识别高风险个体。
女性的亚临床血管疾病遵循一个不同的时间模式，其特征是后期发病但一旦血管老化开始加速更陡峭。尽管男性在较年轻年龄段始终表现出更大的动脉粥样硬化负担，但女性在约10年后达到相当水平的亚临床疾病，如冠状动脉钙化的存在，强调了延迟但临床上有意义的疾病进展。动脉僵硬和结构性重塑也显示出类似模式：女性在生命早期表现出较低的中心动脉僵硬，随后在中年后急剧上升，导致脉压增加和加速血管老化，而年龄、BP和体型导致主动脉增大，尽管基线血管尺寸较小。
心房颤动：不成比例的中风和死亡原因
基于FHS数据的调查改变了人们对女性AF的理解，表明较低的年龄调整发病率并不等同于较低的临床影响。尽管女性比男性晚发展AF，且早期生活中的发病率较低，但Lloyd-Jones等人得出结论，女性最终面临AF的实质性终生风险，反映了心血管老化的累积暴露和更长的生存期。最近的分析报告称，尽管女性的终生AF风险仍低于男性，但随着寿命延长，这仍然是一个重大负担。
FHS数据显示，患有AF的女性有不成比例的不利下游后果。具体而言，在FHS原始队列中，AF的存在使女性的死亡风险更高，死亡调整ORs为1.9 vs 1.5，即使排除30天死亡，AF仍与女性50%更高的死亡风险相关，实际上消除了女性通常的生存优势。扩展这种不利风险概况，最近的分析进一步表明，现有或间歇性AF与新发MI的关联在女性中比男性更强。
性别特异性：怀孕、更年期和激素差异
FHS在建立女性CVH由女性生命历程中独特的生物转变和暴露塑造方面发挥了关键作用，最显著的是怀孕和更年期。FHS调查随后提供了将妊娠相关并发症与产后CVD风险联系起来的证据。有先兆子痫病史的女性被证明晚年发生中风的风险更高，即使在调整整个生命历程中的血管风险因素后也是如此，确立了先兆子痫作为独立脑血管风险标志物的地位。与此升高风险一致，患有先兆子痫的女性表现出更多的可改变CVD风险因素，并在约45岁开始比有正常血压妊娠的女性更早发展冠状动脉钙化。
此外，生殖负担本身似乎影响心肌健康，即更高的活产数量与不良心脏结构和功能相关，例如更差的LV缩短分数，尽管与HF风险没有直接关联，但胎次与射血分数降低的HF发病率较高相关。然而，更广泛的文献仍然存在异质性，无法推断因果关系。胎次与CVD风险之间的关系可能是多因素的，并可能受到与生殖史聚集的社会健康决定因素、获得护理和心代谢暴露的影响。在得出明确结论之前，需要额外的纵向和机制研究。
此外，更年期代表女性CVD发病率的第二个独特转折点。FHS研究人员是最早证明更年期过渡伴随SBP加速增加、不利血脂变化、中心脂肪堆积、胰岛素抵抗和血管僵硬的研究者之一，这些变化仅部分由时间年龄解释。FHS数据显示，女性的CVD风险不随年龄逐渐增加，而是更年期过渡期间急剧加速，导致晚年女性和男性CVD事件率趋同。早期更年期进一步改变心血管生物学：更早更年期的女性表现出循环心血管蛋白生物标志物的不同谱型。最后，FHS研究人员证明，绝经前时期升高的心代谢风险因素导致更早的更年期。重要的是，FHS还报告了绝经后雌激素使用没有心血管保护作用，而在某些分析中，特别是吸烟者中，心血管发病率更高，这些发现与许多同时期队列报告形成对比，并与后来的随机试验结果方向一致。
未来方向
FHS的发现突显了有必要超越性别中立的心血管范式，转向明确的性别知情预防、风险分层和疾病检测策略。FHS中女性CVH研究的未来方向将优先考虑女性风险越来越被认为是生物上不同的领域。一个重大机会在于将生殖和激素暴露(包括妊娠高血压疾病、妊娠期糖尿病、早产、更年期年龄和母乳喂养史)更系统地整合到风险预测模型和因果通路研究中。
传统弗雷明汉和汇总队列方程未考虑这些影响长期CVD风险的因素。这些变量可以作为正式协变量、连续测量(如更年期年龄)或性别特异性交互项(如性别×糖尿病状态)纳入扩展的多变量模型中。在多民族队列中进行外部验证对于确定此类添加是否改善模型判别和校准至关重要，特别是对于被归类为边缘或中等风险的女性。重要的是，仅改善统计模型可能不够；这些变量的整合必须转化为治疗阈值的可操作转变，例如更早的降脂治疗、强化BP控制或更积极的生活方式干预，从而推进精准预防而非仅仅增加模型复杂性。
FHS也处于独特位置，可以推进对女性中常见但历史上难以诊断的缺血综合征的理解，特别是非阻塞性冠状动脉缺血和微血管功能障碍。类似地，需要进行机制工作，以超越女性HFpEF和AF的描述性流行病学，探索性别特异性通路，并将心律失常研究扩展到AF以外，研究女性中更频繁遇到的其他心律失常。
最后，未来的FHS调查应纳入心理社会压力、心理健康和风险的交叉决定因素，认识到照顾负担、亲密伴侣暴力、基于性别的歧视、抑郁和社会暴露可能不同地塑造女性的CVD轨迹。
此外，20世纪中叶招募的队列历史上的有限多样性突显了新型招募和分析策略的重要性，这些策略可以更好地解决女性CVH和老化中的种族/民族和社会经济背景。尽管FHS提供了CVD在女性中流行病学的基础见解，但其大多数队列主要是白人，并从美国东北部一个单一社区中选出。因此，将我们的发现外推到更多样化的群体必须谨慎进行。持续招募更多样化的参与者和跨队列协调工作对于确保风险预测模型在种族、民族和社会经济群体中的公平适用性仍然至关重要。
结论
在近80年的时间里，FHS从根本上改变了对女性CVD的理解。女性远非受到保护或免受CVD影响，她们经历着实质性的CVD终生负担，通常发病较晚但对累积风险暴露更为敏感，且下游后果更为严重。尽管取得了这些进展，但仍存在重大知识空白，突显了对CVH研究持续和扩大投资的必要性。FHS处于独特位置，可以解决与性别特异性疾病机制、生命历程风险累积、激素和生殖影响、新型生物标志物和新兴表型相关的未解答问题。FHS内对女性CVH的持续关注对于将数十年的流行病学见解转化为对女性更精确、公平和有效的心血管疾病预防和护理至关重要。
【全文结束】