加州大学圣地亚哥分校的研究人员分析了数百种疟疾寄生虫的基因组，以确定最可能赋予药物耐药性的遗传变异。这项发表在《科学》杂志上的研究成果，可以帮助科学家使用机器学习来预测抗疟药物耐药性，并更有效地优先考虑最有前景的实验治疗进行进一步开发。这种方法还可以帮助预测其他传染病，甚至癌症的治疗耐药性。
“很多药物耐药性研究一次只能研究一种化学物质，但我们在这一研究中能够创建一个路线图，以理解对超过一百种不同化合物的抗疟药物耐药性。这些结果对其他疾病也非常有用，因为许多我们研究的耐药基因在不同物种中是保守的。”加州大学圣地亚哥斯卡格斯药学院和医学院儿科系教授伊丽莎白·温泽勒博士（Elizabeth Winzeler, Ph.D.）表示。
疟疾是一种由蚊子传播的疾病，影响全球数亿人，在许多热带和亚热带地区是一个重大的公共卫生威胁。尽管在控制疾病方面取得了显著进展，疟疾仍然是导致发病率和死亡率的主要原因之一，特别是在非洲，据世界卫生组织统计，95%的疟疾死亡发生在非洲。一线药物因耐药性菌株的传播而反复失效。
“对新的、更有效的疟疾治疗的需求非常迫切，但疟疾研究和药物开发的资金非常有限，”温泽勒说，她除了在加州大学圣地亚哥分校的职务外，还是比尔和梅琳达·盖茨基金会资助的疟疾药物加速器的主任。“然而，疟疾研究界组织严密且高度合作，我们的研究能够利用这些优势，创建一个资源，使识别和优先考虑新的疟疾治疗的过程显著更容易。”
研究人员分析了724种实验室培养的疟疾寄生虫的基因组，这些寄生虫对118种不同的抗疟化合物产生了耐药性，包括既有的治疗方法和新的实验剂。通过寻找与耐药性相关的突变模式，研究人员能够识别出这些遗传变异的独特特征，如它们在基因中的物理位置，这些特征可用于预测哪些变异可能对药物耐药性有贡献。
“我们的最终目标是使用机器学习来帮助我们理解哪些化合物最容易被耐药性破坏，以便我们可以简化早期药物开发过程，并最终更快地将治疗方法推进到临床试验阶段，”温泽勒说。“这项研究为我们提供了训练这些新工具所需的数据。”
“该研究还揭示了基因网络如何协同作用以介导不同化学类别的耐药性，并为我们寻找耐药性不敏感的化合物提供了路线图，”哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院微生物学和免疫学教授大卫·菲多克博士（David Fidock, Ph.D.）补充道。
虽然这些发现对抗疟药物的开发具有重要意义，但研究人员还强调，他们的方法可能适用于不同的疾病。这是因为驱动药物耐药性的遗传机制在不同的病原体甚至人类细胞中是一致的。例如，研究中鉴定的许多耐药驱动突变来自疟疾寄生虫P. falciparum中的一种蛋白质PfMDR1，该蛋白质可以在细胞的不同部分之间移动物质，包括将药物从其作用部位运走。PfMDR1在人类中有确切的对应物，人类版本中的突变是癌症治疗耐药性的关键驱动因素之一。
“这项研究的潜在影响巨大，远远超出单一疾病，”温泽勒说。“研究疟疾给了我们机会来整合这一资源，我们希望这些发现能够改变我们研究药物耐药性的方式，不仅限于疟疾。”
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