脑损伤与神经退行性变：分子、功能与转化方法3.0 - 外泌体知识

脑损伤或疾病不再局限于神经炎症或神经元损失；它已发展为一种多层面的复杂病理，包括从缺血/低氧损伤、胶质细胞激活、代谢和离子失调到细胞外囊泡(EV)介导的信号传导、系统性代谢疾病、精神疾病以及神经退行性变等一系列复杂的机制事件。低氧是多种脑疾病（如中风和创伤性脑损伤）的关键后果[1-4]。此外，低氧是包括阿尔茨海默病、帕金森病和其他年龄相关神经退行性疾病在内的无数神经系统疾病发病机制的关键因素[5]。因此，低氧及相关分子可作为脑损伤和疾病的治疗靶点。在这方面，Aliyeva等人(2025)的一项实验大鼠研究考察了热休克蛋白70(HSP70)的调节，以对抗产前低氧(PH)引起的神经行为缺陷[6]。让怀孕大鼠接触亚硝酸钠诱导的低氧，其后代则接受包括安吉奥林(Angiolin)、脑康宁(Cerebrocurin)、他莫昔芬(Tamoxifen)、硫三唑啉(Thiotriazoline)等在内的各种药物治疗。PH导致后代在1-2月龄时运动活动、探索行为和记忆表现显著降低。安吉奥林和脑康宁在恢复探索行为、情绪稳定、学习和记忆方面最为有效[6]。

除了血氧饱和度指标外，血液和生物流体生物标志物如血清生长因子、离子、肽、细胞因子、趋化因子或其他损伤相关分子模式为患者的诊断、预后和恢复提供了重要线索。离子和电解质稳态为损伤和炎症之间提供了额外的联系。Mahajan等人(2024)的一项体外研究调查了高氯血症(氯离子水平升高)和高钠血症(钠离子水平升高)对缺血性脑细胞的影响[7]。在氧糖剥夺/再灌注(OGD/R)条件下，人类小胶质细胞(HMC-3)和神经元(SH-SY5Y)暴露于氯化钠和醋酸钠中。这两种离子差异显著降低了细胞活力，减少了NO产生，增加了细胞毒性，并改变了caspase-1和3的表达。当神经元暴露于高氯血症或高钠血症环境下的小胶质细胞条件培养基时，神经元存活率尤其降低[7]。研究表明，过量的钠和氯离子会加重神经元损伤，并导致电解质紊乱中风患者的不良预后。临床上，电解质失衡的中风和创伤性脑损伤患者预后更差[8-10]。因此，稳态离子调节代表了一个被低估的神经炎症调节因子。

此外，脑健康也受到系统器官功能障碍的影响，分子和炎症介质在其中起着重要作用。例如，对92名血液透析患者的回顾性研究发现，血清生长分化因子-15(GDF-15)水平升高与认知功能障碍密切相关。认知功能障碍患者(<24分)的GDF-15水平(7500 pg/mL)显著高于认知正常患者(4808 pg/mL, p = 0.001)。此外，尿毒毒素吲哚硫酸盐增加了GDF-15的表达并在体内外导致神经元损伤，提供了外周器官功能障碍与脑健康之间的机制联系[11]。鉴于慢性肾脏病(CKD)已知会促进白质病变、脑萎缩和认知衰退[12-15]，这一证据强化了外周疾病通过免疫、代谢和血管途径放大脑脆弱性的观点。脑疾病与系统影响之间的一个统一主题是细胞外囊泡(EVs)作为细胞和器官间通讯的手段。EVs能够穿越血脑屏障；携带蛋白质、RNA、脂质和其他货物；并介导胶质-神经元、内皮-神经元以及外周-中枢神经系统信号传导[16-19]。例如，Lorca等人(2024)使用下一代蛋白质组学技术分析了从精神分裂症(SZ)脑区分离的EVs[20]。在SZ大脑中，区域特异性EV蛋白与GABA能和谷氨酸能信号传导受损、突触损失、免疫失调和细胞失衡相关联。该研究还发现，在健康大脑中，前额叶皮层、海马和尾状核三个脑区之间通过EVs存在活跃的分子交换网络，而这一网络在SZ中似乎基本被破坏[20]。因此，可以认为EV介导的分子通信改变促成了SZ的病理生理学。其他研究表明，外周EVs反映并可能介导中枢神经系统损伤和重塑，使它们成为有前景的生物标志物和治疗载体[18,19,21,22]。

除了局部和生物流体生物标志物外，神经影像学生物标志物在现代医学和脑疾病研究中越来越常用，包括PET扫描、MRI等工具。MRI是一种流行的放射学工具，能够以非侵入方式检测结构萎缩(结构性MRI)或白质损伤(扩散张量成像)，提供生化信息(磁共振波谱)，并测量脑活动以及评估不同脑网络之间的功能连接[23-25]。在本期特刊中，Martins等人(2025)分析了2015年至2025年间发表的25项研究，这些研究考察了成年阅读障碍患者的静息态fMRI(rs-fMRI)连接模式[26]。这项研究非常重要，因为大多数研究集中在儿童身上(92%)，揭示了成年群体的研究缺口。功能连接(FC)异常主要位于左半球(40%)，特别是与语音和视觉-语音处理相关的后部区域。右半球连接增加(20%)被解释为补偿性神经适应。此外，阅读障碍影响超出阅读回路的分布式神经功能障碍，因此在执行、语言和显著性网络中也观察到更广泛的干扰[26]。因此，该综述强调将rs-fMRI与认知评估相结合，以阐明神经可塑性并指导干预策略。Ríos-Anillo等人(2024)的另一项研究使用MRI体积测量技术，研究了来自哥伦比亚大西洋地区的36名亨廷顿病(HD)遗传风险个体的脑结构变化[27]。AI软件(Entelai/IMEXHS v4.3.4)量化了脑体积，并将其与亨廷顿基因中的CAG重复扩增相关联。研究的关键发现表明，具有≥40个CAG重复的参与者表现出脑脊液和杏仁核体积增加，但与<40个重复的参与者相比，白质、小脑、脑干和左侧苍白球体积明显减少。因此，这项研究揭示了在临床症状出现前处于风险个体中的早期神经解剖学改变，并倡导使用基于AI的神经影像学来检测结构生物标志物，从而在运动缺陷出现前长达十年进行早期诊断和干预[27]。

总之，从EVs、神经影像学、胶质能量学到离子调节以及外周-脑轴的不断扩展的分子和生物标志物工具包，已被证明是跨疾病脑功能障碍的统一序列。跨越领域(精神病学、神经病学、肾病学和血管医学)并利用共享的分子机制可能会进一步加速生物标志物开发和治疗创新。我们的特刊突出了新兴的分子见解，说明了跨疾病的共同点，并讨论了转化机会。本期特刊中重点介绍的六项研究代表了这一融合的先锋；在此基础上，将揭示系统性和中枢神经系统疾病中脑健康的新视野。