成纤维细胞（绿色）、表皮（红色）和胶原纤维（蓝色）。学分：Shuangshuang Du
人类皮肤不断自我重建。每隔几周，最外层就会脱落，并被从基底层向上推送的新细胞所替代。几十年来，科学家们一直认为这种更新高度依赖于成纤维细胞，这是一类位于皮肤深层的支持性细胞，它们分泌促进生长的分子并构建维持组织结构的支架。
耶鲁医学院（YSM）发表在《细胞生物学杂志》上的一项新研究挑战了这一假设。当研究人员清除小鼠（包括成年和新生阶段）60%至70%的成纤维细胞时，皮肤干细胞仍以正常速率分裂，皮肤屏障功能依然保持完整。
"我们曾假设这会大大降低干细胞的生长，"YSM的遗传学博士后研究员、该研究的共同第一作者伊莎贝拉·盖塔（Isabella Gaeta）博士说，"但事实并非如此。"
这项研究是在YSM遗传学Carolyn Walch Slayman教授、霍华德·休斯医学研究所研究员瓦伦蒂娜·格雷科（Valentina Greco）博士的实验室中进行的，并与马克斯·普朗克分子生物医学研究所所长莎拉·维克斯特伦（Sara Wickström）医学博士、博士密切合作完成。
检验长期假设
成纤维细胞对皮肤干细胞增殖必不可少的假设可以追溯到1970年代的细胞培养实验。从培养皿中移除成纤维细胞，皮肤干细胞就难以生长；向培养体系中添加成纤维细胞或它们分泌的产物，干细胞就会茁壮成长。由此得出的推论似乎很明确：成纤维细胞是皮肤再生的必要驱动力。
但培养皿中的细胞与动物体内的细胞并不相同。盖塔、格雷科实验室前研究生、现就职于国际干细胞研究学会的杜双双（Shuangshuang Du）博士及其同事使用基因小鼠模型选择性地消除了大部分皮肤成纤维细胞群体，然后观察干细胞发生了什么。
为了追踪细胞分裂，研究人员使用了两种并行方法：一种在DNA复制过程中融入DNA的化学标记，以及一种标记正在分裂细胞的染色剂。成纤维细胞耗尽一周后，以及一个月后，耗尽成纤维细胞的小鼠与普通小鼠的细胞数量结果相似。
研究人员随后询问这一结果是否会在快速发育的新生儿中成立，此时皮肤扩张最快，可能最依赖成纤维细胞的支持。答案依然相同。
盖塔表示，有理由预期任何物质减少60%至70%都会造成干扰。相反，"尽管耗尽成纤维细胞的新生动物体重低于正常小鼠，但皮肤干细胞室的增殖情况看起来相当正常，"她补充道，"特别是当你预期会有显著变化时。"
皮肤的备用计划
然而，研究人员确实发现了一些细微变化：成纤维细胞耗尽后，基底膜——干细胞所在的结构层——变得明显更柔软，细胞从分裂层向上移动到更分化组织的速率略有减慢。这些影响并未破坏皮肤的屏障功能，但暗示成纤维细胞的丰富度确实对系统的精细机制很重要。
作者认为，这些发现揭示皮肤是具有冗余性的。当成纤维细胞丢失时，剩下的细胞似乎会进行补偿。研究人员发现，耗尽后存活的成纤维细胞发育出明显更大的细胞核——这可能是细胞应激的迹象——而覆盖真皮空间的成纤维细胞网络仅缩小了约10%。
"我们并不是说成纤维细胞不重要——实际上恰恰相反，"盖塔说，"它们非常重要，以至于我们怀疑剩下的少数细胞实际上会试图弥补邻居的损失。"
将成纤维细胞视为相互连接的网络而非分散的个体细胞，这一观点本身就是一种重新定义。"甚至最近，我还读到一些声称成纤维细胞是稀疏细胞群的说法，"盖塔指出，"从数量上看也许是这样，但当你观察它们如何真正相互连接时，它们实际上覆盖了大部分真皮空间。"
"皮肤确实是抵御紫外线辐射或病原体等外部侵害的第一道防线。我们需要皮肤屏障来防止脱水。生物体会尽一切可能保持这些功能完好无损。"
皮肤无法告诉我们的内容
该研究留下了一些重要问题。研究人员观察了一个未受挑战的系统——成纤维细胞被耗尽，但皮肤从未受到额外压力。"也许在皮肤伤口的情况下，增殖将无法跟上，"盖塔说。
这个问题具有直接的临床相关性。随着年龄增长，成纤维细胞数量减少，这可能有助于解释为什么老年皮肤愈合更慢。了解成纤维细胞如何相互补偿——以及这种补偿在何时失效——可以为慢性伤口和与年龄相关的皮肤变化的治疗提供信息。
研究人员还将软化的基底膜确定为未来研究的目标，可能与纤维化疾病和疤痕形成有关。
"这项研究将我们的视角从'成纤维细胞是否必需'转变为'当它们丢失时皮肤如何适应'，"杜说，"干细胞增殖保持惊人稳定这一事实表明，存在我们尚未理解的补偿机制。揭示这些机制可能会揭示组织韧性和再生的新原理。"
盖塔表示，下一步是深入研究存活细胞本身：对剩余成纤维细胞进行基因表达测序，观察在邻居死亡后它们是否运行不同的分子程序。
出版详情
Isabella M. Gaeta等人，《成纤维细胞耗尽揭示哺乳动物上皮在新生儿和成年阶段的韧性》，《细胞生物学杂志》(2026)。DOI: 10.1083/jcb.202507165
期刊信息：《细胞生物学杂志》
关键医学概念
成纤维细胞、基底膜、纤维化、瘢痕
临床类别
皮肤科
由耶鲁大学提供
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