阿尔茨海默病通常被描述为一种大脑优先的疾病：错误折叠的蛋白质积聚，神经元受损，记忆力衰退。但一项新的基因组分析指向了一个截然不同的起点。
阿尔茨海默病最早的火花可能并非始于大脑，而是由皮肤、肺或肠道等“屏障”器官的炎症引起的。证据表明，这可能发生在任何人忘记名字或迷路之前的几十年。
如果这一分析正确，它也可能有助于解释多年来困扰家庭和研究人员的问题：为什么阿尔茨海默病药物常常令人失望。许多治疗方法在疾病已经明显进展后才针对淀粉样蛋白或tau蛋白。这项新研究提示，我们可能是在火灾发生很久以后才到达——治疗的是烟雾，而火柴早在别处点燃。
炎症与阿尔茨海默病风险
这种“全身性”框架并非完全凭空而来。越来越多的研究暗示，免疫活动和炎症与痴呆风险有关。这里的新颖之处在于规模和特异性。研究人员追踪了阿尔茨海默病风险遗传学在多种组织和细胞类型中的分布，发现大量信号位于大脑之外。
由丹麦诺和诺德基金会基础代谢研究中心的塞萨尔·库尼亚领导的团队汇集了庞大的数据集。他们利用欧洲阿尔茨海默病和痴呆生物库，比较了超过8.5万名阿尔茨海默病患者和约48.5万名非患者的遗传数据。然后，专家们更进一步：他们分析了约500万个单细胞的基因活动，覆盖了40个身体区域和100个大脑区域。这使得研究人员能够直接提问：与阿尔茨海默病风险相关的基因在身体哪里真正活跃？他们重点关注了约1000个含有已知增加阿尔茨海默病风险的变异基因。
大脑信号微弱的风险基因
让研究人员停下来的转折点在于：许多这些风险基因在脑细胞中的活性非常低，但在其他器官中活性却强得多——包括皮肤、肺、消化系统、脾脏以及血液中的免疫细胞。库尼亚说他最初怀疑是错误，因为大脑信号看起来太弱了。但在重复并扩大分析后，模式依然成立。大量阿尔茨海默病遗传风险似乎在免疫系统和持续与外界接触的器官中“表达”得最响亮。
这很重要，因为许多这些基因参与了免疫调节——控制炎症的机制。
屏障组织中的炎症
研究发现，许多风险基因在皮肤、肺和肠道等屏障组织中尤为突出。这些组织每天处于前线，对微生物、过敏原、毒素和刺激作出反应。它们天生就会引发炎症反应，有时这些反应会变成慢性或过度强烈。
其含义具有启发性：遗传变异可能影响一个人对感染或炎症触发物在这些组织中的反应强度，以及这种免疫活动是否最终蔓延到大脑。在这种观点下，携带遗传风险变异的人可能更容易受到由看似非神经性事件（如呼吸道感染或肠道炎症发作）引发的“连锁反应”的影响。损伤可能只在多年后才显现为认知衰退。
炎症与阿尔茨海默病的联系
团队发现的一个特别引人注目的细节是与年龄相关的时间点。他们观察到这些与阿尔茨海默病相关的变异在55至60岁左右表达最高。这表明中年可能是一个特别敏感的时期，此时炎症更容易留下长期印记。
这与之前的证据一致。夏威夷一项长期研究发现，在50多岁后期血液中炎症标志物较高的男性，数十年后更可能患上阿尔茨海默病。据库尼亚称，在50多岁后期遭受一次重大炎症打击——例如病毒性肺部感染——可能启动一系列过程，直到20或30年后才显现为痴呆。他还强调，相关机制仍不清楚，谜题的大部分尚未解开。
基因并非宿命
其他研究人员也注意到了类似的信号。澳大利亚QIMR伯格霍夫医学研究所的雷扎努尔·拉赫曼最近也发现，与阿尔茨海默病相关的变异似乎集中在皮肤和肺中。但他提醒说，仅凭遗传关联并不能证明这些基因在功能上驱动疾病。换句话说，这种模式令人信服，但还不是确凿证据。这是一个重要的现实检验。这项研究强化了一个假设，但并未了结此案。
将阿尔茨海默病焦点转向炎症
库尼亚说，现在的挑战是让阿尔茨海默病领域认真扩大其关注范围。他描述了数十年来淀粉样蛋白在会议对话中占据主导地位的程度，以至于任何超出该框架的内容都可能被斥为“不是真正的阿尔茨海默病”。这种科学惯性是可以理解的。如果你花了30年时间追逐一个特定机制，改变你的思维模式并不容易。但新数据为一种日益增长的观点增加了分量：阿尔茨海默病可能不像一种单纯的大脑疾病，而更像一个漫长、缓慢的系统性过程，大脑只是损伤最终显现的地方。如果这是真的，那么最重要的预防年份可能远在第一次记忆测试出现异常之前。
该研究的预印本发表在《MedRxiv》上。
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