斯坦福医学院的一项研究表明，葡萄糖不仅是几乎所有活细胞的主要能量来源，还是一种组织分化过程中的主要调控者。组织分化是指干细胞生成构成身体各组织的特化细胞的过程。
葡萄糖不是通过被分解或代谢来释放其化学键中的能量，而是以完整的形式与控制基因何时转录为蛋白质的蛋白质结合，从而发挥作用。
这一发现非常令人惊讶，研究人员花了数年时间确认他们的发现后才发表了结果。
“一开始我们根本不相信这一点，”皮肤病学系主任Paul Khavari博士说。“但后续实验的结果很明确：葡萄糖与细胞内的数百种蛋白质相互作用，并调节它们的功能以促进分化。”
理解葡萄糖的这种新角色对于治疗糖尿病（血糖水平升高）和癌症（通常由未分化的细胞组成）具有重要意义。
Khavari是医学院皮肤病学Carl J. Herzog教授和斯坦福癌症研究所成员，他是这项研究的资深作者。该研究已在线发表在《细胞干细胞》杂志上。研究科学家Vanessa Lopez-Pajares博士是该研究的主要作者。
一个意外的发现
当Khavari和Lopez-Pajares开始寻找驱动细胞分化的分子时，他们并没有将葡萄糖作为目标。
通过将质谱技术与高通量筛选方法相结合，他们研究了人类皮肤干细胞在分化为成熟的角质形成细胞（表皮最外层的主要细胞类型）过程中数千种生物分子的增减。他们推测，在分化过程中显著增加的分子可能在这一转变中起作用。
研究人员确定了193种可疑分子，其中许多之前已被证实与分化有关。然而，排在第二位的分子让他们大吃一惊。
“当我们看到葡萄糖出现在那个列表的顶部时，我们感到非常震惊，”Khavari说。
“我们原本预计葡萄糖水平会在分化过程中下降，因为细胞分裂速度减慢，能量需求减少。这些细胞正在走向衰老和死亡。然而，从表皮干细胞到分化成角质形成细胞的过程中，细胞内的葡萄糖水平显著增加。”
进一步的研究证实了这一点。研究人员测量了细胞对荧光或放射性葡萄糖类似物的摄取情况，以及细胞内生物传感器在生理浓度葡萄糖存在下发出绿色或红色荧光的情况。随着分化进程的推进，细胞发光强度增强。
在其他人类细胞类型（包括发育中的脂肪细胞、骨细胞和白血球）以及基因工程小鼠（表达荧光葡萄糖传感器）中的进一步研究表明，所有组织在分化过程中都表现出类似的模式。
“在我们研究的所有组织中，随着细胞分化，葡萄糖水平都会增加，”Khavari说。“似乎葡萄糖在整个身体的组织分化中起着全局性的作用。”
更多的实验表明，细胞内葡萄糖水平的增加是由于葡萄糖输入增加和输出减少共同作用的结果。他们还证实，葡萄糖水平的变化并未伴随葡萄糖代谢产物的增加。
受此启发，研究人员开始直接研究不同条件下葡萄糖水平变化对角质形成细胞分化的影响。
他们发现，当葡萄糖水平低于正常水平时，模拟皮肤细胞组成和组织结构的人类皮肤类器官无法正常分化。
进一步观察发现，低葡萄糖水平影响了细胞中超过3000个基因的表达；许多这些基因编码的蛋白质已知参与皮肤分化。
当这些类器官在含有不能被细胞代谢的葡萄糖类似物的液体中生长时，分化过程恢复——再次表明葡萄糖对细胞分化的影响与其作为能量来源的作用无关。
“这真的是最大的惊喜，”Khavari说，“因为我们一直认为葡萄糖只是能量来源，除此之外别无他用。但这些葡萄糖类似物支持分化的效果与普通葡萄糖一样好。”
葡萄糖作用的线索
关于葡萄糖背后作用的迹象早已有之。胚胎干细胞可以在体内分化成每一种细胞，但在高葡萄糖水平下培养时会失去这种能力——可能是由于增加的葡萄糖刺激细胞分化并失去其“干性”。此外，糖尿病患者由于血糖水平高，常常会出现伤口愈合和组织再生受损的情况。
此外，一些葡萄糖类似物在临床前和临床试验中显示出作为抗癌疗法的潜力。虽然它们最初是为了使癌细胞缺乏能量而开发的，但这些新发现表明，它们可能促使未成熟的癌细胞分化。
深入研究后，Lopez-Pajares、Khavari及其同事发现，葡萄糖水平的增加是由于一种将葡萄糖从细胞外部运输到内部的蛋白质产量增加所致。
一旦进入细胞内部，葡萄糖与数百种蛋白质结合，其中包括一种称为IRF6的蛋白质，它能增加许多与分化相关的基因表达。当葡萄糖与IRF6结合时，它会使蛋白质发生构象变化，改变其影响基因表达的能力并驱动分化。
“我们看到葡萄糖在细胞中像广播信号一样起作用，与驱动许多细胞功能的高度特异性信号级联反应形成对比，”Khavari说。
“当细胞内的葡萄糖水平上升时，整个细胞内的葡萄糖水平同时上升。就像消防站里的火警响起，消防站里的每个人都被激活。”
研究人员希望了解更多关于葡萄糖在疾病和健康细胞中的功能。
“这一发现是一个研究葡萄糖水平失调的跳板，这影响了数亿人，”Khavari说。
“但这也很可能在癌症发展中起到重要作用，因为癌症是一种分化失败的疾病。这是一个全新的且不断发展的领域。人们曾认为像葡萄糖这样的小生物分子在细胞中相当被动。
“这是另一个证据，提醒我们要密切关注这些分子可能扮演的其他角色。”
更多信息: Vanessa Lopez-Pajares等，《葡萄糖通过调节IRF6转录因子二聚化来促进表皮分化》，《细胞干细胞》（2025）。DOI: 10.1016/j.stem.2025.02.017
提供方：斯坦福大学医学中心
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