在近期发表于《抗生素》（Antibiotics）期刊的一项研究中，研究人员展示了人工智能（AI）驱动的药物发现如何将已被淘汰的药物和生物分子重新用于具有现实意义的治疗用途。具体而言，他们报告了抗菌活性检测的结果，其中AI预测的Halicin有效性在对抗18种多重耐药（MDR）细菌菌株时进行了测试。
最小抑菌浓度（MIC）检测结果显示，Halicin显著抑制了所测试的18种临床细菌分离株中的17种的生长。该研究还确认了Halicin对两种标准参考菌株——金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus ATCC® 29213™）和大肠杆菌（Escherichia coli ATCC® 25922™）的有效性。这些发现支持未来对Halicin作为广谱抗生素对抗MDR的潜力进行深入研究，并突显了人工智能在医学和药物发现中的变革性作用。
背景
俗称“超级细菌”的多重耐药（MDR）细菌正日益成为全球健康的重大威胁。其中，ESKAPE细菌菌株（粪肠球菌 Enterococcus faecium、金黄色葡萄球菌 Staphylococcus aureus、肺炎克雷伯菌 Klebsiella pneumoniae、鲍曼不动杆菌 Acinetobacter baumannii、铜绿假单胞菌 Pseudomonas aeruginosa 和肠杆菌属 Enterobacter spp.）因其逃避大多数传统抗生素治疗的非凡能力，被世界卫生组织（WHO）持续认定为最大威胁。
不幸的是，这些威胁的出现正值传统抗生素研发管道创新潜力达到极限之际，这主要由于其发现过程耗时长，以及细菌防御机制的同步进化。值得庆幸的是，现代机器学习（ML）和人工智能（AI）技术的发展正日益推动对现有药物化合物的快速筛选和模拟，识别出传统药物发现方法无法察觉的隐藏抗菌特性。
这一方法的一个显著成功案例是Halicin。最初作为一种c-Jun N末端激酶（JNK）抑制剂开发，旨在针对糖尿病相关通路，该药物被麻省理工学院（MIT）的深度学习算法识别出具有不寻常的抗菌能力，即破坏细菌的质子动力（proton-motive force），这种机制与传统抗生素截然不同，因此表明其对多重耐药（MDR）细菌有效。然而，尽管前景光明，关于其对临床MDR分离株的活性的详细研究仍有限，其对许多优先病原体的最小抑菌浓度（MIC）仍需进一步研究。
关于研究
这项研究被描述为摩洛哥的首项此类研究，旨在通过18种经过临床验证的MDR细菌分离株评估Halicin的MIC。分离样本取自摩洛哥医院，首先通过琼脂纸片扩散法检测确认其对22种常用抗生素的MDR状态。除了这些临床分离株外，还包括标准参考菌株金黄色葡萄球菌ATCC® 29213™和大肠杆菌ATCC® 25922™作为质量控制。
研究方法遵循欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）和临床及实验室标准研究所（CLSI）的指南。在完成分离株验证后，进行了肉汤微量稀释和Halicin MIC检测，以确定可阻止每种分离株可见生长的最低药物浓度（以μg/mL表示）。
MIC数据用于生成剂量反应曲线，从而阐明不同浓度下细菌生长的动态变化。同时，通过扫描电子显微镜（SEM）成像观察Halicin处理对大肠杆菌参考菌株的生理影响。通过Kruskal-Wallis非参数检验估计不同浓度和物种间的MIC分布差异。
研究发现
观察到Halicin表现出显著的抗菌活性，对参考大肠杆菌ATCC® 25922™和金黄色葡萄球菌ATCC® 29213™菌株分别产生了16 μg/mL和32 μg/mL的MIC值。对临床MDR验证的ESKAPE组细菌分离株的剂量依赖性结果在32至64 μg/mL之间，确认了Halicin的广谱潜力。
然而，令人意外的是，铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）被发现完全内在地对Halicin具有抗性，无论处理浓度如何，均未观察到生长抑制。研究人员将这一现象归因于该细菌坚固的外膜，限制了Halicin的渗透，从而有效限制了其疗效。
尽管存在这一例外情况，这种原本用于治疗糖尿病的药物在杀死多种多重耐药菌株方面的能力，为全球寻找新型抗菌剂的探索迈出了有希望的一步。其独特的作用机制是破坏细菌的能量代谢，而非针对细胞壁或蛋白质合成，从而绕过了当今最危险细菌的MDR机制，并可能使未来细菌难以迅速产生耐药性。
结论
本研究验证了Halicin的抗菌功效，这种基本上已被弃用的抗糖尿病药物，在显著抑制了所测试的18种（94%）临床MDR细菌分离株中的17种生长。研究还确认了Halicin对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌参考菌株的活性。研究结果表明，Halicin对已对许多传统抗生素产生耐药性的细菌有效，这促进了未来对其安全性和最佳剂量的研究。
本研究还突出了新型AI和ML创新超越传统药物发现局限的能力，将现有化合物重新用于新的治疗用途。未来的研究应考察其药代动力学、毒性、体内效力，并探索可能克服某些细菌防御屏障的联合疗法。论文作者还强调了建立细菌耐药性监测项目的重要性，以追踪Halicin的长期疗效，尽管由于其使用有限，目前尚未观察到耐药性，但在开发过程中保持警惕至关重要。
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