15年前，一支西班牙科学家团队曾做出一项惊人之举：他们在全国范围内寻找志愿者，尤其是西班牙马德里桑坦德银行的员工，希望对他们进行长达数十年的研究，以了解心血管疾病在健康人群中的发病机制。如今，这项研究的结果令人更加震惊：研究人员发现，肠道细菌会产生一种分子，不仅会诱导、还会直接引发动脉粥样硬化——即脂肪和胆固醇在血管中堆积，最终可能导致心脏病和中风。这一微生物与心血管疾病之间的意外联系（心血管疾病是人类死亡的首要原因）标志着医学界对这一疾病认知的重大转变。相关研究成果于周三发表在顶级科学期刊《自然》（Nature）上。
利用先进的医学成像设备对桑坦德银行员工进行深入研究后，研究人员很快发现了另一个令人震惊的事实：动脉粥样硬化几乎无处不在。这些志愿者表面上看起来健康，年龄在40至55岁之间，但63%的参与者已经表现出该疾病的早期迹象。最新的研究结果显示，某些特定状态下的肠道细菌会产生咪唑丙酸（Imidazole propionate），这是一种由六个碳原子、八个氢原子、两个氮原子和两个氧原子组成的简单分子（C₆H₈N₂O₂）。该化合物进入血液后，会与未成熟的白细胞相互作用，从而在动脉中引发炎症反应，促进脂肪斑块的形成。
“咪唑丙酸本身就能诱导动脉粥样硬化，这之间存在因果关系。”53岁的马德里国家心血管研究中心（CNIC）新研究负责人、生物学家大卫·桑乔（David Sancho）表示。他的团队将这种分子注入小鼠体内后，小鼠确实患上了该病。此外，科学家在每五个患有活动性动脉粥样硬化的志愿者中，都检测到了咪唑丙酸的水平升高——这种类型的斑块更容易破裂，形成血栓，从而引发心脏病和中风。桑乔指出，这一新发现表明，动脉粥样硬化不仅是一种由脂肪引起的疾病，还具有炎症和自身免疫成分。
从健康小鼠的主动脉（左图）、暴露于咪唑丙酸的小鼠（中图）以及接受咪唑丙酸和抑制剂药物治疗的小鼠（右图，红色染色显示动脉粥样硬化斑块）。CNIC
好消息是，如果咪唑丙酸在相当比例的患者中是致病因素，那么就可以采取措施加以预防。研究人员已经识别出该分子结合的受体，并成功用一种药物将其阻断，从而在喂食高胆固醇饮食的小鼠中减缓了动脉粥样硬化的进展。“使用这种抑制剂，我们完全阻止了疾病的进展，”桑乔表示。他与意大利药理学家安纳劳拉·马斯特兰杰洛（Annalaura Mastrangelo）、同事伊尼亚基·罗布尔斯（Iñaki Robles）以及马德里国家心血管研究中心总干事、纽约西奈山福斯特心脏医院（以他的名字命名）院长瓦伦丁·福斯特（Valentín Fuster）共同申请了这一实验性治疗的专利。
该研究的另一位作者、瑞典生物学家弗雷德里克·贝克海德（Fredrik Bäckhed）早在2018年就已发现，2型糖尿病患者的咪唑丙酸水平更高。就在三个月前，由心脏病专家阿拉什·哈基基亚（Arash Haghikia）领导的独立研究进一步揭示了这种细菌分子与动脉粥样硬化之间的联系。“两个不同的研究团队得出了相同的结论，这增强了我们对这一发现重要性和相关性的信心。”来自德国波鸿鲁尔大学的哈基基亚表示。“尤其引人注目的是，咪唑丙酸即使在胆固醇水平正常的情况下也会促进动脉粥样硬化的发展。这有助于解释为何一些人即使没有传统的风险因素，如高胆固醇或高血压，也会患上心脏病。”
从左至右：生物学家大卫·桑乔（David Sancho）和药理学家安纳劳拉·马斯特兰杰洛（Annalaura Mastrangelo）与伊尼亚基·罗布尔斯（Iñaki Robles）在马德里国家心血管研究中心。CNIC
心血管疾病每年夺走1800万人的生命。桑坦德银行前董事长埃米利奥·博廷（Emilio Botín）在签署该项目四年后死于心脏病发作。该项目已分析了超过4000名志愿者员工的数据，其中400人被纳入了这项新研究。研究使用了昂贵且复杂的技术，如计算机断层扫描（CAT）和正电子发射断层扫描（PET），使得研究人员能够在动脉粥样硬化的早期阶段检测到咪唑丙酸的高水平，从而大大有助于在人们尚未意识到自己处于危险之中时进行诊断。
桑乔和他的同事承认，还需要进一步研究来确定哪些特定菌株能够产生这种分子，但他们指出，饮食改变后肠道微生物生态的变化可能会导致如大肠杆菌（Escherichia）、志贺氏菌（Shigella）和真杆菌（Eubacterium）等细菌种类的增加。2010年，福斯特在介绍该项目时曾强调，早期诊断心血管问题非常困难，但预防却相对简单，比如通过锻炼、健康饮食和不吸烟等措施。新的研究显示，饮食富含蔬菜、水果、全谷物、鱼类、茶和低脂乳制品的人，其咪唑丙酸的血液水平较低。
阿根廷微生物学家费德里科·雷伊（Federico Rey）和印度病理学家瓦伊班·维穆甘蒂（Vaibhav Vemuganti）对这项新研究为心血管疾病的预防和治疗打开的“激动人心的新机遇”表示赞赏。同样发表在周三《自然》杂志的一篇评论文章中，两位专家强调，咪唑丙酸的暴露会加剧小鼠动脉中斑块的形成。“这种效应与胆固醇水平的变化无关，这令人惊讶，因为在动脉粥样硬化的发展过程中，胆固醇扮演着核心角色。”两位来自威斯康星大学麦迪逊分校的专家指出。“这一发现为动脉粥样硬化起源中的一个可能新因素提供了有趣的线索。这一点非常重要，因为尽管通过他汀类药物等手段降低胆固醇可以有效降低心血管疾病的风险，但仍有一部分人会经历心血管不良事件，如心肌梗死或中风。”国家心血管研究中心（CNIC）在一份声明中表示，这项新研究“可能彻底改变”动脉粥样硬化的诊断和治疗方式。
桑乔强调，这项研究的成功离不开马德里桑坦德银行数千名志愿者的参与，同时也得到了“la Caixa”基金会100万欧元、欧洲研究委员会15万欧元以及国家研究机构10万欧元的资助。
咪唑丙酸对动脉粥样硬化决定性影响的发现，正值科学界日益揭示肠道微生物在某些人类疾病中未知作用的背景下。2020年2月，荷兰乌得勒支Hubrecht研究所的生物技术专家卡耶塔诺·普莱盖乌洛斯（Cayetano Pleguezuelos）及其同事证明，一种大肠杆菌（Escherichia coli）菌株会产生一种名为柯利巴克汀（colibactin）的有毒分子，这种分子会损害人类细胞的DNA并引发恶性肿瘤。
50岁以下人群的结直肠癌病例在过去二十年中在许多国家翻了一番，病因尚不明确。由计算生物学家马科斯·迪亚斯·盖伊（Marcos Díaz Gay）领导的另一项研究仅在三个月前提出，这场结直肠癌流行病的幕后黑手正是大肠杆菌毒素。“在39岁以下的年轻患者中，我们发现每三个病例中就有一个表现出柯利巴克汀的特征。”国家癌症研究中心的盖伊强调。
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