摘要
训练免疫为调节免疫系统对抗感染性和非感染性健康威胁提供了独特靶点。为满足靶向训练免疫的治疗需求，我们探索了多种生物工程技术以解决研究问题并推动临床转化。训练免疫当前面临的挑战包括自体传播性自身炎症疾病、可控性细胞特异性不足及现有药物对训练的非特异性诱导。文中讨论的生物工程工具（纳米治疗、生物力学调控、细胞工程和机器学习）可通过提供额外调控路径解决这些挑战。利用纳米粒子系统可实现外周或中枢训练的定向激活，通过纳米载体将训练刺激物递送至特定细胞和器官系统。除化学或病原体激活外，力信号（如机械受体相互作用）也可诱导训练表型，机械转导技术可用于调控下一代疗法的训练状态。对于已知的遗传和表观遗传介导因子，细胞工程能精准调控训练程序。基因工程在开发训练性细胞疗法（如CAR巨噬细胞）中具有重要价值。机器学习模型可通过分析现有数据集识别训练免疫特征，预测新型药物靶点，加速生物工程在训练免疫领域的临床转化。
引言
生物工程涵盖众多交叉学科，其核心是应用工程概念研究和改造生物系统。自二战结束时出现生物医学工程概念以来，分子生物学、成像技术等的发展使系统工程方法成为可能。当前，生物工程工具已广泛应用于疫苗研发、癌症治疗等领域，但对先天免疫系统的关注仍显不足。2011年训练免疫概念的提出颠覆了先天免疫细胞不可学习的传统认知，为疾病治疗开辟了新途径。
最新研究表明，训练免疫诱导剂不仅限于病原体相关分子，高通量筛选发现的非炎症性小分子也能在体内外诱导训练。这种表观遗传和代谢重编程的双重机制使训练免疫呈现刺激特异性效应，为定制化治疗提供了理论基础。本文旨在建立生物工程与训练免疫的跨学科桥梁：一方面通过工程工具深化训练机制研究，另一方面推动训练免疫成为治疗靶点。文中系统探讨了纳米载体靶向递送、生物力学调控、细胞编程和机器学习模型在训练免疫中的应用潜力。
中枢与外周训练免疫
中枢训练免疫通过表观遗传和代谢重编程影响骨髓中的造血干细胞（HSCs），其效应可遗传至单核细胞、巨噬细胞等效应细胞。β-葡聚糖通过调控糖酵解、胆固醇合成及NLRP3炎症小体激活引发训练，BCG疫苗可诱导小鼠骨髓的髓系分化增强抗结核免疫。这种表观遗传记忆可解释短命免疫细胞的持久印记。
外周训练免疫则发生在组织驻留细胞（如肺泡巨噬细胞、皮肤上皮细胞），通过直接环境交互形成局部免疫记忆。例如，皮肤上皮干细胞在咪喹莫特刺激后展现更快的伤口愈合能力，肠道基质细胞通过炎症信号促进感染后免疫应答。研究发现，上皮细胞的机械受体可通过染色质重塑改变粘附分子表达，调控对环境暴露的易感性。
二者的平衡调控面临重大挑战：中枢训练不当可能引发糖尿病、动脉粥样硬化等慢性炎症；而外周训练则可通过局部干预降低感染风险。通过生物工程手段实现选择性调控（如纳米载体靶向骨髓或组织）将开启治疗新范式。
训练免疫的工程化调控
纳米治疗策略
纳米载体可通过形态设计调控吞噬过程，例如400nm以上颗粒更易被巨噬细胞摄取。工程化纳米系统已在动物模型中展现治疗潜力：
- 载载β-葡聚糖的PLGA纳米颗粒延长训练期，抑制黑色素瘤移植
- 模拟高密度脂蛋白的纳米系统通过载脂ApoA递送MDP，增强检查点抑制疗效
- IL-4修饰的载脂蛋白纳米颗粒逆转脓毒症小鼠的免疫麻痹
这种靶向递送可减少脱靶毒性，如脂质体多柔比星（Doxil）较传统给药方式毒副作用更低。
生物力学调控
机械信号通过整合素等受体转换为生化信号，调控YAP/TAZ通路影响细胞功能：
- 基质刚度可驱动组蛋白修饰，影响干细胞分化（如β2-整合素缺失可增强树突状细胞抗肿瘤功能）
- 力学刺激通过LINC复合物改变核膜张力，导致染色质重塑（单次力刺激可引发Cav1/egr-1基因表达上调）
支架工程为研究机械记忆提供新平台：
- 电纺丝构建的生物仿生骨膜通过调控巨噬极化促进糖尿病骨修复
- 三维水凝胶可模拟不同组织微环境，研究基质硬度对组蛋白乙酰化的影响
细胞工程应用
CRISPR-Cas9技术通过表观编辑控制训练相关基因表达（如抑制HSCs的胆固醇合成通路降低动脉粥样硬化风险）。自体细胞疗法（ACT）中：
- 体外训练CAR巨噬细胞增强肿瘤微环境侵袭能力
- 基因编辑调节糖酵解通路抑制有害训练
- 小分子筛选确定IL-1β和GM-CSF为训练关键节点
表观遗传工具已实现：
- 造血干细胞的C/EBPβ依赖性训练记忆
- 皮肤上皮细胞炎症记忆的表观重塑
机器学习赋能
多组学数据分析揭示训练免疫的表观特征（如H3K4Me3、H3K27Ac修饰模式）。AlphaFold3等工具可预测TLR3激动剂的三维结构，指导新药设计。机器学习模型已成功应用于：
- 识别疫苗的非特异性免疫效应（BCG对疟疾和病毒感染的保护作用）
- 解析mevalonate代谢产物对先天免疫的长期影响
- 预测小分子与蛋白质的相互作用（如SwissTargetPrediction平台）
临床转化挑战
当前训练免疫临床研究多为观察性试验，缺乏干预性试验数据。重大挑战包括：
- 分离中枢与外周训练的具体贡献
- 开发安全的训练抑制策略（如针对NLRP3炎症小体）
- 验证机器学习预测的临床相关靶点
正在进行的临床试验涉及：
- 活体疫苗诱导免疫训练（BCG、MMR疫苗）
- Statin药物对训练状态的影响
- CAR-Macrophages在实体瘤中的应用
未来需要更多组合治疗策略，如将训练免疫与适应性免疫激活协同，类似卡介苗膀胱灌注疗法的增效作用。生物工程将推动训练免疫从基础研究向精准治疗转化。
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