摘要
人体微生物群是由与宿主共同进化的复杂微生物群落组成，对组织发育、免疫调节和疾病进展有着深远影响。越来越多的证据表明，微生物代谢物和信号分子能够调控关键的干细胞通路（如Hedgehog、Wnt/β-catenin和Notch），从而将干细胞命运重编程为抑瘤或促瘤结果。口腔、肠道和泌尿生殖道中的特定微生物类群已与癌症启动、治疗抵抗和复发相关联。同时，临床研究表明微生物群组成影响感染动态：来自有症状尿路感染患者的细菌分离株比相反情况更强烈地抑制共生菌生长，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌表现出不同的相互作用特征。总体而言，这些发现突显了微生物群在调控细胞可塑性和致病性方面的双重作用。阐明宿主-微生物和微生物-微生物机制可能指导针对微生物群的干预措施，以改善癌症和感染性疾病的管理。
关键词：癌症；失调；微生物群；激素；癌症干细胞；免疫；β-葡萄糖醛酸苷酶(GUS)
1. 微生物群、年龄与健康及疾病中的细胞重编程
引言
尽管基因突变在经典致癌模型中占据核心地位，但这些框架大多仍不完整。它们无法充分解释恶性转化前观察到的广泛时空组织易感性，也无法解释为何遗传相似的上皮组织往往表现出高度不同的癌症风险。这些局限性表明存在上游非遗传决定因素，在不可逆的基因组改变发生前塑造了致癌景观。
越来越多的证据支持这样一个模型：与年龄相关的因素（包括干细胞功能障碍、激素失衡和微生物群失调）在癌症易感性中起着关键的上游作用。衰老与微生物群失调相结合，代表了对粘膜微环境持续而隐秘的干扰，能够持久地改变代谢物可用性、微生物酶活性、免疫基调和上皮信号传导。因此，失调处于遗传损伤后续的有利位置，能够在恶性转化可检测到之前重塑组织稳态。
在此背景下，"第一击"并不表示起始突变，而是指一种许可性、持续且通常临床上静默的过程，它通过损害干细胞静息、微环境信号传导和再生保真度来破坏上皮稳态。这种破坏降低了后续遗传或表观遗传改变的阈值。场癌化概念为理解广泛生物学扰动如何使大片上皮区域易患恶性进展提供了有价值的框架。
除了组成变化外，失调还改变了微生物组的功能输出，包括调节外源物质、宿主衍生代谢物和对免疫调节和上皮维持至关重要的激素的局部生物利用度的微生物酶活性。特别相关的是葡萄糖醛酸盐处理通路以及睾酮、雌激素和孕酮等类固醇激素，其失调可导致生物活性化合物的局部再激活。这反过来使上皮细胞和干细胞微环境暴露于慢性代谢应激，促进有利于肿瘤的微环境重塑。
人体微生物群是一个高度多样和动态的微生物群落，自人类进化的最早阶段就与宿主共同进化，对组织发育、免疫稳态和再生能力产生深远影响。越来越多的证据表明，微生物群通过复杂的代谢和分子相互作用影响正常和癌症干细胞生物学。微生物微环境，包括代谢物、炎症和抗炎介质以及多种信号分子，调节关键干细胞通路，如Hedgehog、Wnt/β-catenin和Notch，以及涉及STAT1-3、SMAC/DIABLO和HIF-1的凋亡相关级联反应。这些相互作用可将干细胞命运重编程为抑瘤或促瘤结果，重新激活多能性基因如Nanog、Sox2和Oct4，从而塑造自我更新、分化和恶性转化。
此外，鉴于其调节干细胞可塑性、免疫信号传导和代谢适应的能力，微生物群已成为细胞抗癌疗法有效性和毒性的关键决定因素。特定细菌类群与不同恶性肿瘤相关；例如，口腔微生物群成分可在头颈癌、胶质母细胞瘤和肺癌中激活炎症和癌症干细胞相关通路，而肠道和泌尿生殖道微生物群失调则与结直肠癌、宫颈癌、膀胱癌、骨癌和前列腺癌相关。癌症干细胞对化疗具有内在耐药性，失调的微环境可能通过维持与干性相关的信号程序和促进肿瘤复发进一步加剧这种耐药性。
在本研究中，我们提出微生物群失调与衰老过程协同作用，通过重塑上皮组织微环境、破坏干细胞稳态并产生促进后续致癌事件的癌前区域，构成致癌的早期非遗传"第一击"。与先前主要关注微生物组组成与癌症风险之间关联的综述不同，该框架将衰老和失调定位为组织易感性的上游、机制性决定因素。重要的是，该模型生成了可检验的预测，包括期望微生物组驱动的代谢和酶改变可能先于可检测到的遗传病变，以及恢复微生物稳态可能在恶性转化发生前逆转早期上皮功能障碍。
2. 微生物群作为自主内分泌、代谢、免疫器官
肠道和泌尿生殖道微生物群一起可被视为功能性自主器官，这是一个复杂的半独立系统，对宿主生理学至关重要，负责营养处理和免疫-内分泌调节。尽管在解剖学上是分开的，肠道和泌尿生殖道微生物生态系统可能发挥互补且紧密相连的功能。通过协调产生作为信号分子的生物活性代谢物，这些微生物群落作为一个综合的代谢和调节网络运作，能够深刻影响宿主代谢、免疫稳态和细胞重编程。
在肠道内，微生物对不可消化碳水化合物的发酵产生短链脂肪酸(SCFAs)，包括乙酸、丙酸和丁酸，它们是具有抗炎和抗肿瘤特性的关键能量底物和信号分子。肠道微生物合成必需维生素，包括叶酸和其他B族维生素，并促进关键矿物质（如铁、钙和镁）的肠道吸收。此外，肠道微生物群通过产生和调节生物活性化合物（包括血清素和类雌激素代谢物）参与宿主神经内分泌-免疫通信，从而影响系统代谢调节。
此外，微生物编码的碳水化合物活性酶(CAZymes)调节饮食底物的发酵并调节肠道激素分泌，有助于能量稳态、葡萄糖代谢和食欲控制。特定细菌物种具有独特的代谢特征。Akkermansia muciniphila降解粘蛋白，同时促进丙酸和丁酸的产生，从而加强肠道屏障功能。Clostridium sporogenes将色氨酸转化为吲哚丙酸，这是一种具有强大抗氧化活性的微生物代谢物，还能抑制结核分枝杆菌中的色氨酸生物合成。在盲肠中，属于厚壁菌门的Clostridium物种通过7α-脱羟基化将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸——脱氧胆酸和石胆酸。这些反应影响核法尼醇X受体(FXR)信号传导和胆汁酸合成，从而调节脂质和葡萄糖代谢。此外，肠道微生物群通过鸟氨酸、精氨酸和赖氨酸的脱羧作用合成多胺（腐胺、亚精胺、精胺），支持上皮增殖和粘膜修复。
相比之下，泌尿生殖道微生物群，特别是由乳酸杆菌主导的阴道生态系统，主要充当屏障器官。它维持酸性pH值，产生细菌素，并防止机会性病原体的定植。尽管在营养代谢中参与较少，但泌尿生殖道微生物群发挥着至关重要的免疫调节和保护功能。重要的是，许多促癌或机会性细菌菌株起源于胃肠道并迁移到泌尿生殖区域，在这些系统之间建立了功能连续性。
3. 微生物相互作用与致病动态
除了对代谢和致癌的影响外，临床研究表明微生物群通过直接影响或间接影响细菌致病性来调节感染疾病结果。在肠道和泌尿生殖道内，常驻微生物群落通过尚未完全理解的机制与入侵病原体相互作用。然而，最近的证据表明，来自有尿路感染(UTI)样症状个体和无症状受试者的细菌分离株可以相互影响彼此的生长动态。来自症状患者的分离株往往比相反情况对共生菌株施加更强的抑制作用。此外，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌表现出不同的细菌间通信模式，反映了细胞壁结构和群体感应机制的基本差异。
最近研究肠道微生物群在结肠癌病因学中作用的研究强调，特定微生物群落及其代谢物如何促进肿瘤启动和进展。这一现在被广泛接受的观点提出，微生物组通过多种机制发挥作用，包括诱导DNA损伤、激活促癌信号通路、调节上皮代谢以及调节局部和系统免疫反应。这些相互作用共同重塑了肿瘤微环境，促进慢性炎症和免疫抑制，并将微生物群定位为结直肠癌预防和治疗策略的有希望靶点。
这项工作强化了一个范式转变，即结直肠癌不再被视为单纯的遗传疾病，而是宿主-微生物组生态系统紊乱，受长期微生物-宿主共同进化和环境影响所塑造。此类微生物相互作用在维持粘膜生态平衡中起着至关重要的作用，并最终可能影响对感染的易感性和治疗结果。
4. 失调驱动的致癌：机制通路
肠道和泌尿生殖道微生物群失调已越来越多地与多个器官恶性肿瘤的发作和进展相关联，包括胃肠道、膀胱、前列腺、宫颈、乳房和子宫内膜。这一过程通过几个相互关联的机制介导，涉及慢性炎症、致癌代谢物的产生、基因毒性以及免疫-内分泌平衡的破坏。该微环境的特点是：(i) 以病原体物种为主的基质，诱导持续的炎症反应，其特征是细胞因子升高（如IL-6、IL-1β、IL-17和TNF-α），以及活性氧(ROS)的过度生成。这些介质导致持续的核DNA损伤和向有氧糖酵解的代谢转变，创造了有利于新生物转化和增殖的条件。(ii) 致癌代谢物的产生，某些细菌类群产生致癌化合物，如N-亚硝基胺和特定基因毒素。脆弱拟杆菌毒素和pks+大肠杆菌的colibactin可导致DNA链断裂、突变和基因组不稳定。此外，一些病原体依赖其破坏凋亡机制的能力，如Smac/Diablo、HIF-1和Stat-1。(iii) 免疫-内分泌调节，微生物群深刻影响宿主的免疫监视和激素信号传导。失调可损害肿瘤免疫编辑并改变垂体-肾上腺轴，导致雌激素、皮质醇、孕酮和睾酮的分泌失调。这些激素失衡可损害免疫防御机制，促进肿瘤启动和进展。(iv) 上皮屏障的破坏和微生物组成的改变损害上皮完整性和粘膜紧密连接，促进细菌易位和微生物代谢物及炎症介质的全身扩散。这种破坏促进慢性低度全身炎症，并可能有助于远端部位（包括肠外和泌尿生殖道外组织）的致癌。
因此，人类微生物组与癌症发展之间的关系代表了当代生物医学研究中最复杂和最广泛研究的领域之一。许多这些细菌是健康肠道微生物组的基本组成部分，例如大肠杆菌，它是健康肠道微生物组的重要组成部分；然而，某些菌株可以产生比其他菌株更致命的毒素，能够改变DNA。其中，微生物群失调与结直肠癌、胃癌、宫颈癌、子宫、前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌之间的关联得到了最全面的表征。宿主免疫系统通过产生基因毒性和促炎介质对微生物群衍生代谢物作出反应，可诱导核DNA(nDNA)和线粒体DNA(mtDNA)损伤，维持慢性炎症，并最终促进肿瘤发生。微生物代谢物和宿主免疫反应之间的这种相互作用促进了这些恶性肿瘤的启动和进展。特定细菌物种，包括具核梭杆菌、幽门螺杆菌、沙眼衣原体和某些大肠杆菌菌株，已可能与这些癌症类型的发病机制相关。
5. 微生物群与特定癌症类型
5.1. 结直肠癌(CRC)
在所有人类恶性肿瘤中，CRC无疑与肠道失调显示出最强且最一致的关联。已确定几种微生物病原体是肿瘤启动和进展的关键贡献者。其中，具核梭杆菌是最一致相关的物种之一，通过多种相互关联的机制促进致癌。这些机制包括通过其粘附素FadA与上皮E-钙粘蛋白结合激活Wnt/β-catenin信号通路，募集和极化促肿瘤骨髓细胞，以及调节免疫微环境，导致细胞毒性T细胞介导的抗肿瘤反应受损。此外，F. nucleatum诱导炎症信号通路（包括NF-κB、STAT3和炎症小体相关级联反应）的持续激活，导致促炎细胞因子如IL-6、IL-1β和TNF-α的持续产生。这种慢性炎症环境可能促进上皮应激、氧化DNA损伤、免疫耐受以及干细胞和EMT相关转录程序的激活，从而促进肿瘤生长、进展和对免疫监视的抵抗。类似地，产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)通过其毒素BFTs促进上皮转化，BFTs切割E-钙粘蛋白，破坏上皮完整性，激活β-catenin和NF-κB信号传导，并诱导氧化应激和DNA损伤，从而维持有利于新生物发展的慢性炎症状态。此外，pks+大肠杆菌菌株产生colibactin，这是一种能够产生DNA交联和双链断裂的强大基因毒素，导致结肠细胞中的基因组不稳定。这一机制得到了在人类结直肠癌基因组中鉴定出的特征性突变特征SBS88的支持。这些应激源的汇聚损害了上皮屏障完整性，放大了氧化和基因毒性损伤，并促进了转化上皮细胞群的出现。因此，通过持续的代谢、炎症和信号扰动，微生物群落促进了局部癌症干细胞群的形成、维持和扩增，从而在结肠微环境中发挥持续的促癌作用。总体而言，这些过程支持这样一个模型：肠道微生物群失调，加上致癌细菌物种的富集，可能作为结直肠癌(CRC)启动和进展的关键生态和生化驱动因素。
5.2. 胃癌
幽门螺杆菌被世界卫生组织分类为I类致癌物。幽门螺杆菌感染与胃微生物群总体多样性的显著降低相关，通常伴随着与炎症相关的细菌（如变形菌和链球菌）的增加，以及双歧杆菌、乳酸杆菌和短链脂肪酸(SCFA)生产者（如Faecalibacterium）等有益细菌的减少。其毒力因子，特别是具核梭杆菌"与N-亚硝基化合物(NOCs)相互作用，诱导慢性胃炎、上皮损伤和上皮-间质转化(EMT)。通过IV型分泌系统转位到上皮细胞后，CagA经历酪氨酸磷酸化并激活一系列关键的致癌信号通路，包括MAPK/ERK、PI3K/AKT、NF-κB和Wnt/β-catenin。这些级联反应的激活逐渐破坏上皮细胞极性，促进异常增殖并诱导基因组不稳定。同时，VacA通过其成孔特性和线粒体靶向活性，有助于抵抗凋亡、免疫调节以及粘膜屏障通透性的持续损害。EMT通过上调转录抑制因子如Snail、Slug和Zeb1来实现，赋予胃上皮细胞干细胞样特征和治疗抵抗特性，促进决定性胃癌干细胞(CSCs)(CD44+、CD133+、ALDH1+)以及与干性相关的关键基因调节因子（如Nanog、Sox2和Oct4）的形成。这些CSC样群体增强了肿瘤启动能力，可能被视为慢性幽门螺杆菌感染、早期癌前病变和最终恶性转化支持侵袭、免疫逃避和肿瘤启动之间的关键生物联系。
5.3. 宫颈癌和子宫(子宫内膜)癌
新兴证据将子宫内膜癌与阴道失调联系起来，导致慢性炎症以及雌激素、催乳素和血清素代谢的改变。最近的研究和机制综述强调了肠道微生物GUS在雌激素依赖性疾病中的调节作用。在这里有必要介绍雌激素组(estrobolome)的重要性，雌激素组是一组肠道微生物基因，在子宫/宫颈微环境稳态中起着至关重要的作用。雌激素组的概念指的是参与雌激素代谢的微生物基因集合，主要通过β-葡萄糖醛酸苷酶(GUS)活性，该酶对排泄的雌激素进行去结合并使其肠肝再吸收。虽然雌激素组传统上与肠道微生物群相关，但阴道和子宫微生物群也可以影响局部雌激素去结合和信号传导通路，并间接通过炎症信号、肝脏代谢和更广泛的微生物生态系统相互作用影响系统雌激素池。由升高的微生物GUS活性驱动的局部和系统雌激素暴露增加可能支持雌激素依赖性子宫内膜肿瘤的发展。
升高的GUS活性与系统雌激素张力增加和孕酮排泄减少相关，在易感背景下（如肥胖、慢性无排卵、代谢综合征、遗传易感性和慢性抑郁状态）可能有利于子宫内膜增生和癌变。此外，这种微生物群似乎影响色氨酸衍生代谢物和信号分子的产生，这些代谢物和信号分子调节肠道局部和全身的血清素合成。通过迷走神经和细胞因子介导的通路，这些信号可能直接影响下丘脑-垂体轴，暗示可能间接影响催乳素分泌和子宫内的增殖信号。尽管直接的人类证据仍然有限，但这种机制框架在生物学上是合理的，并得到新兴实验数据的支持。
最终，这些机制可能有助于解释子宫和宫颈失调如何削弱局部免疫监视。这种情况的特点是乳酸杆菌优势的丧失和加德纳菌、阿托波菌和沙眼衣原体等厌氧物种的过度生长，从而促进高危致癌病毒（包括人乳头瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)）的持续存在和进入。炎症细胞因子和微生物衍生酶导致上皮损伤，促进病毒整合到宿主基因组中，并损害局部免疫防御。
沙眼衣原体特别破坏凋亡通路和p53信号，与HPV致癌基因(E6和E7)协同作用以驱动新生物转化。这种合作互动有利于将局部上皮干细胞和祖细胞重编程为癌症干细胞表型，其特征是表达CD24、CD166、EpCAM、CD44+、CD133+和ALDH1+等标志物。
5.4. 前列腺癌
虽然目前缺乏前列腺微环境中类似雌激素组系统的直接实验证据，且微生物调节雌激素可用性的精确途径仍有待定义，但前列腺与子宫和阴道区域类似，构成了一个高度专业化和动态的微环境，在该环境中微生物、激素和免疫信号可能交叉。新兴证据表明前列腺拥有自己的微生物群，该微生物生态系统的改变深刻影响炎症、上皮完整性、激素代谢和免疫信号。前列腺失调与促炎细菌（包括大肠杆菌、粪肠球菌、痤疮丙酸杆菌和具核梭杆菌）的富集相关，同时保护性共生菌减少。这种不平衡与脂多糖(LPS)负担增加、短链脂肪酸谱紊乱以及能够调节宿主信号通路的微生物代谢物积累相关。鉴于前列腺对激素的强烈依赖性，失调已被提议通过多种机制影响局部激素环境，但这些机制尚未完全表征。某些细菌类群表达能够修饰类固醇激素的酶；例如，微生物代谢可能有助于局部将睾酮转化为二氢睾酮(DHT)或雌二醇(E2)。尽管在前列腺内的直接实验证据有限，但这些观察结果提出了微生物群驱动的类固醇调节可能影响雄激素受体(AR)活性的可能性，即使在系统雄激素剥夺条件下，从而可能有助于AR再激活和去势抵抗表型的出现。
同时，失调已被假设通过类似于肠道中描述的雌激素组机制影响局部雌激素代谢。这种改变可能转移前列腺微环境中雌激素受体α和β(ERα和ERβ)信号的平衡，有利于ERα相关的增殖和炎症反应，同时减弱ERβ介导的肿瘤抑制作用。尽管该模型仍是推测性的，但支持它的证据越来越多，将雌激素信号、慢性炎症和前列腺致癌联系起来。
总体而言，这些观察表明动态的激素-细菌串扰，其中失调相关的慢性炎症可能通过细胞因子介导的AR磷酸化、AR剪接变体（如AR-V7）的诱导以及基质细胞中改变的前列腺内类固醇生成进一步扰乱激素信号。这些过程共同产生一个有利于肿瘤启动和进展的生化微环境。这种三角互作——微生物失调、激素失调和慢性炎症——因此代表了前列腺致癌和疾病进展的可能生态和生化贡献者。
5.5. 膀胱癌
这些性别特异性微生物模式表明泌尿道内存在不同的免疫和代谢微环境，可能差异性地影响对炎症、感染和新生物转化的易感性。女性中乳酸杆菌科的优势可能有助于粘膜免疫稳态，而男性中观察到的更大异质性可能反映了宿主-微生物相互作用的更大可变性。
与年龄相关的泌尿微生物组重塑可能通过有利于慢性低度炎症、改变代谢信号和减弱免疫监视来创造有利于致癌的微环境。在此背景下，微生物稳态的丧失损害尿路上皮屏障功能和免疫-上皮串扰，从而通过重叠和自我强化的途径促进肿瘤启动和进展。
慢性炎症是尿路上皮致癌的主要驱动因素。几种泌尿细菌通过模式识别受体激活诱导持续的炎症反应。能够与Toll样受体9(TLR9)相互作用的物种已被证明将粘膜环境转向促肿瘤而非保护性免疫表型。这些通路的激活可促进尿路上皮增殖，增加氧化应激，并刺激IL-6和IL-8等细胞因子的释放，所有这些都促成了可能持续数年的强烈炎症反应的微环境。
膀胱肿瘤组织已被证明含有增加丰度的细菌属，如具核梭杆菌、放线菌和棒状杆菌，这些细菌在粘膜组织中具有致病潜力，它们的存在与尿路上皮的结构破坏相关。泌尿微生物促进致癌的关键机制是其代谢活性。几种分类群具有硝酸盐还原能力，导致NOCs的形成，这是一类公认的尿路上皮致癌物。例如，具核梭杆菌以其粘附上皮细胞和破坏连接完整性的能力而闻名，在结直肠癌和膀胱癌中均被牵涉。这些效应主要通过其粘附素FadA和Fap2介导：FadA结合E-钙粘蛋白，触发β-catenin信号传导和致癌及干性相关基因的转录，而Fap2则与TIGIT等免疫抑制受体结合并激活TLR4-MYD88-NF-κB信号传导，从而促进局部炎症和免疫逃避。
在结直肠癌中已牵涉类似机制，其中NOC相关的DNA损伤可能加速疾病进展。这些效应涉及与连接蛋白（特别是E-钙粘蛋白）的直接相互作用和调节，导致上皮粘附复合物的结构破坏。这种扰动增加粘膜通透性，使基底上皮层暴露于管腔致癌物，并促进炎症细胞浸润，从而促进肿瘤启动和进展。这些代谢物可以直接损伤DNA，诱导突变，并加速基因组不稳定。除了亚硝胺外，细菌对饮食成分、宿主衍生底物和外源物质的代谢可能产生额外的致癌中间体。重要的是，这些代谢物可能不仅在膀胱中发挥作用，还在远端部位发挥作用，表明尿路失调可能参与全身致癌过程。
5.6. 乳腺癌
通过增强GUS介导的雌激素去结合，失调的肠道微生物群增加系统雌激素生物利用度，从而维持乳腺组织中雌激素受体依赖性增殖信号。同时，失调相关的免疫失调和慢性炎症可能进一步支持肿瘤启动和进展。这一概念得到了实验证据的支持，表明益生菌条件培养基选择性地损害雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌细胞的活力，并差异性地调节非恶性上皮细胞中的线粒体代谢活性，可能通过β-葡萄糖醛酸苷酶(GUS)介导的机制。这些酶对胆汁中排泄的雌激素进行去结合，使其通过肠肝循环重新吸收进入血液。
当内源性雌激素产生生理减少的绝经后妇女中，这种机制变得尤为重要。在此背景下，雌激素、催乳素和血清素之间的微妙平衡经常被破坏，影响外周激素代谢和微生物对结合雌激素的再激活。
由于雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌约占所有乳腺恶性肿瘤的70%，雌激素组因其调节系统雌激素水平从而影响癌症风险和进展的能力而具有相当大的兴趣。包括粪肠球菌和脆弱拟杆菌在内的某些细菌产生高水平的GUS，增加与乳腺组织中雌激素受体结合的循环生物活性雌激素，可能增强癌症干细胞样细胞的增殖。
除了激素代谢外，失调还影响系统炎症、氧化应激和免疫信号，所有这些都可能改变乳腺微环境并创造有利于肿瘤启动或进展的条件。值得注意的是，微生物DNA和活细菌（如粪肠球菌和脆弱拟杆菌）已在乳腺肿瘤组织中被检测到，暗示可能存在局部定植和在肿瘤生物学中更直接的作用。
6. 失调介导的异常干细胞生成：通过线粒体颠覆作为癌症的"第一击"
持续的失调可能作为致癌的起始"第一击"，建立上皮易感性区域而非直接诱导恶性转化。通过施加慢性微环境应激，微生物失衡破坏上皮完整性、干细胞稳态和再生信号，从而使大片粘膜区域易受后续致癌事件的影响。这种改变的生态系统的特点是：有害微生物类群的扩张、保护性共生菌的耗竭，以及通常维持上皮更新的微生物-宿主通信通路的崩溃。在此癌前区域中，增强的微生物酶活性（如Zhang等人描述的人类粪便中O-、N-和N+-葡萄糖醛酸代谢物的增加水解）可导致潜在基因毒性化合物的局部再激活。这种持续的生化再暴露可能放大炎症信号，破坏干细胞微环境，并促进场癌化，从而降低继发遗传或表观遗传"打击"的阈值，最终推动恶性进展。
这些过程背后的一个核心机制轴涉及驻留干细胞和祖细胞群体中线粒体功能和线粒体-核通信的不稳定。微生物衍生的代谢物，包括基因毒素、ROS诱导因子和促炎介质，可能最终损害DNA修复能力，重塑干细胞信号网络，并驱动代谢重编程向氧化应激或类似Warburg的糖酵解表型。这些趋同的改变增加了突变易感性，并使干细胞偏向异常的增殖和生存通路，从而促进恶性转化。
失调还扰乱局部免疫内分泌环境。E2、睾酮、催乳素、孕烯醇酮和血清素等激素调节干细胞循环、线粒体动力学、氧化还原平衡和上皮修复。微生物组成的改变影响激素代谢、降解和受体信号传导——例如，通过微生物GUS介导的雌激素代谢物去结合或通过调节色氨酸、血清素通路。紊乱的激素信号增加干细胞对线粒体应激的易感性，并降低对环境损害的恢复力。
新兴证据表明，线粒体功能障碍与增强的微生物GUS活性相关，特别是在巨噬细胞和T淋巴细胞等免疫细胞中。线粒体应激促进乳酸产生和细胞外酸化，这有利于肠道和外周组织中微生物GUS酶活性和葡萄糖醛酸化激素、外源物质和潜在致癌物的去结合。由此产生的生物活性化合物增加进一步扰乱内分泌信号并加剧线粒体不稳定，从而建立代谢和内分泌应激的自我强化循环。
持续的失调通过多种趋同机制导致线粒体损伤，包括：(i) 破坏氧化还原稳态，产生过量ROS；(ii) 线粒体-核通信缺陷；(iii) 代谢重编程为有氧糖酵解或低效氧化磷酸化；以及(iv) 线粒体生物发生减少以及线粒体DNA(mtDNA)修复能力受损。总体而言，这些改变损害干细胞和祖细胞的恢复力，并有利于具有早期癌症干细胞样特征的代谢重编程前体的出现，这些特征是在炎症、缺氧和营养受限的微环境条件下增强的生存能力。
如前所述，衰老是这些过程中一个主要的潜在混杂因素，因此在多变量分析中被纳入为独立变量。然而，在特定人群（如轮班工作者和老年人）中观察到的总雄激素水平降低并不排除昼夜节律破坏、激素失衡和前列腺癌风险之间的潜在关联。评估循环激素（包括睾酮、二氢睾酮(DHT)、孕烯醇酮和雌二醇(E2)）与前列腺癌关系的流行病学研究得出了相互矛盾的结果，一些研究报告较高睾酮水平增加风险，而另一些则显示无显著关联。
值得注意的是，循环睾酮、雌二醇(E2)和二氢睾酮(DHT)水平与衰老男性的前列腺体积呈负相关。同时，前列腺癌的发病率随年龄增长而增加，这一过程通常伴随着循环睾酮水平的逐渐下降以及前列腺内芳香化酶和5α-还原酶活性的增加。总体而言，这些观察突显了衰老、系统和局部雄激素-雌激素信号、线粒体功能和前列腺致癌之间复杂而非线性的相互作用。
7. 结论
除了其概念意义外，这一以微生物群失调、激素调节和干细胞动态相互作用为中心的框架为未来的临床和转化研究提供了战略指导。将衰老和微生物组定位为癌症易感性的上游和可调节决定因素，突显了超越传统细胞毒性策略或专注于突变方法的新干预机会，以及未整合微环境调节且显示有限功效的干细胞和激素干预。
这种新兴的多学科方法最终可能包括有针对性的微生物酶功能调节，如抑制GUS活性以防止促致癌代谢物的局部再激活，以及开发针对线粒体的益生元或合理设计的微生物群落，旨在恢复上皮生物能量能力、氧化还原稳态和再生能力。同时，基于细胞和无细胞平台，包括干细胞及其衍生的细胞外囊泡或外泌体，可被视为生物学信息的抗肿瘤载体，能够调节肿瘤微环境，传递代谢、免疫调节和旁分泌信号，并抵消失调诱导的微环境条件。在此重建愿景中，激素替代疗法也可被利用为调节轴，有助于恢复上皮稳态、干细胞调节和微环境平衡。
总体而言，这些考虑说明了以微生物组和微环境为中心的致癌模型如何指导预防、诊断和治疗策略的开发，针对癌症生长最早且可能可逆的阶段。总之，微生物群失调作为一种上游生态破坏者，在恶性表型临床上可检测到之前很久，就重塑了与衰老相关的进程，包括线粒体生物能量学、激素信号传导和干细胞稳态。阐明微生物群、激素和线粒体之间复杂的双向相互作用可能揭示组织易感性的早期决定因素，完善癌症风险分层，并确定及时、以微环境为重点的预防干预的可操作靶点。
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