大脑与免疫系统的相互依存关系对维持终身脑健康至关重要。本文探讨了理解大脑-免疫生态系统如何揭示大脑衰老背后的分子机制，并推动神经退行性疾病免疫疗法的研究进展。
大脑常驻免疫细胞与浸润免疫细胞
小胶质细胞是驻留在中枢神经系统（CNS）内的免疫细胞，持续监测并响应病原体和损伤。长期以来，人们认为这些免疫细胞足以保护中枢神经系统，但魏茨曼科学研究所的米哈尔·施瓦茨教授及其团队首次证明：在严重中枢神经系统损伤情况下，单核细胞来源的巨噬细胞对于支持修复同样必不可少。
施瓦茨向《科技网络》表示："这一系列发现最初遭到高度质疑，如今学界已普遍认可循环系统招募的巨噬细胞所起的作用。"她补充道："数十年来，大脑被认为完全与免疫系统隔绝，但我们的团队率先证实，包括神经发生、认知表现和应对压力能力在内的健康大脑可塑性，都高度依赖于免疫系统。"
除巨噬细胞外，骨髓来源的T细胞对大脑功能、保护和修复同样关键。识别脑自身抗原的T细胞是保护性自身免疫的核心，有助于修复和维持组织完整性。外周免疫细胞驻留在大脑边界的特殊生态位中，能远程影响大脑功能而不干扰神经元网络。
施瓦茨强调："有效的中枢神经系统-免疫交叉对话对终身大脑功能至关重要，且依赖于两个系统的完整性。当这种平衡被打破时，两个系统将陷入恶性循环，加剧功能障碍。"
自主交感神经系统通过激活脾脏、骨髓等免疫器官将大脑与全身免疫系统连接。大脑向免疫系统的信号传递也可能通过血液或脑脊液中的可溶性介质实现。施瓦茨解释道："肠-脑轴代表了免疫-神经通信的另一关键途径。"
肠道细菌产生的代谢物（包括短链脂肪酸）可激活免疫系统和自主神经系统间接影响大脑。当肠道菌群平衡被破坏时，局部炎症反应可能升级为外周炎症——炎症介质进入全身循环后，会削弱血脑屏障完整性，使免疫细胞和炎症介质得以侵入中枢神经系统。外周的促炎细胞因子同样能激活小胶质细胞。
肠-脑免疫连接也存在反向作用：当中枢神经系统受损时，常驻小胶质细胞被激活，引发外周免疫细胞招募过程。这些细胞产生的促炎细胞因子可到达肠道屏障并诱发肠道炎症。
衰老中的大脑-免疫连接
当大脑仍被认为与免疫系统完全隔离时，大脑衰老被视为单纯的"脑中心"过程。但如今我们认识到免疫系统对大脑功能至关重要，"免疫衰老必然加速大脑衰老，"施瓦茨指出。"尽管免疫系统衰老并非神经退行性疾病的主因，但免疫衰老或功能障碍确实会催化疾病恶化。"
施瓦茨团队发现大脑衰老与脑-免疫界面功能障碍相关。她解释道："具体而言，我们在衰老的脉络丛中鉴定出Ⅰ型干扰素（IFN-I）反应程序。"脉络丛是大脑与循环系统的界面，T细胞驻留于此。衰老过程中，脑源性信号激活脉络丛的Ⅰ型干扰素通路以缓解脑内炎症，但"其持续表达会损害大脑可塑性，部分原因是削弱小胶质细胞应对炎症条件的能力。"
在阿尔茨海默病（AD）中，"长期暴露于威胁性环境导致小胶质细胞耗竭甚至衰老，引发局部脑炎症并驱动疾病进展，"施瓦茨解释道。当小胶质细胞功能欠佳时，循环系统来源的巨噬细胞对支持大脑至关重要——这些巨噬细胞能消解炎症并清除损伤相关蛋白。然而，其自发招募不足以应对疾病，增强循环巨噬细胞的招募已成为AD治疗的重要研究方向。
阿尔茨海默病的免疫疗法
AD的特征是错误折叠的淀粉样蛋白和tau蛋白累积，这曾是治疗的主要靶点。出现淀粉样蛋白和tau蛋白聚集的个体可能十余年无症状，但一旦疾病显症，局部脑炎症便成为疾病进展的主要驱动力。
为消解局部炎症，从外周招募单核细胞来源的巨噬细胞和调节性T细胞至关重要。施瓦茨解释道："鉴于衰老是AD的主要风险因素，我们提出增强免疫反应可能恢复其支持和保护大脑的能力。"通过增强保护性自身免疫或减少全身免疫耗竭，可提升巨噬细胞和T细胞定向迁移至炎症部位的能力。
"一种方法是阻断抑制性免疫检查点通路，例如PD-1/PD-L1轴，"施瓦茨表示，"具体而言，间歇性全身给予PD-L1阻断抗体会触发一系列免疫事件：始于脑外，终于脑内。"她补充道："该治疗在多种神经退行疾病小鼠模型（包括淀粉样蛋白沉积症、tau蛋白病、帕金森病和亨廷顿病）中，首要效果是降低局部脑炎症，随后改善多项导致功能衰退的脑内病理标志物。"
研究的未来方向
在2025年神经科学学会年会上，施瓦茨将发表演讲阐述其个人科研历程，分享如何挑战长期存在的科学教条。"当我作为新任首席研究员建立实验室时，普遍观点是大脑完全与免疫系统隔绝，"她说，"但我选择质疑这一观点，因为 Vital 如大脑这样的器官，不可能进化到丧失获取身体自身修复机制（即免疫系统）协助的能力。"
"坚持、韧性和事实而非空谈最终革新了这一领域，如今的关键问题已不再是'能否'，而是'如何'利用免疫系统帮助大脑。"
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