由加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院研究人员领导的一项新研究表明，一种实验性基因治疗可能有助于保护大脑免受与TDP-43相关蛋白病相关的损伤和认知能力下降。TDP-43相关蛋白病是一种神经退行性疾病，是额颞叶痴呆(FTD)的主要驱动因素，在阿尔茨海默病(AD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)中也很常见。该研究发表在《阿尔茨海默病与痴呆》杂志上。
尽管TDP-43并不是家喻户晓的名称，但这种蛋白质在神经科学家中的认可度越来越高，被认为是与年龄相关脑疾病的最重要因素之一。异常TDP-43的积累已与ALS（也称为卢·格里克病）和FTD相关联。近年来，由于演员布鲁斯·威利斯在2023年被诊断出患有此病，FTD引起了更广泛的公众关注。研究人员还估计，TDP-43存在于超过一半的AD病例中，其存在与更快的认知能力下降、更严重的大脑萎缩和记忆丧失恶化相关。
这种新疗法利用一种经过修饰的无害病毒，将一种名为SynCav1的有益基因传递给脑细胞。虽然大多数针对大脑和脊髓的基因疗法严重依赖直接组织注射，但这种方法使用了一种新型病毒，可以通过系统性给药来增强caveolin-1（小窝蛋白-1）的产生。Caveolin-1是一种神经保护蛋白，有助于组织大脑中的关键信号通路。与许多仅关注治疗直接损伤的神经退行性疾病治疗方法不同，这种新方法旨在帮助脆弱的神经元更好地承受疾病相关的压力，并在不考虑疾病起源的情况下保护大脑功能。
"许多神经退行性疾病疗法专注于清除有毒蛋白质，但神经元也正在失去应对这种压力的能力，"该研究的高级作者Brian Head博士说，他是加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院麻醉学教授，同时也是圣地亚哥退伍军人医疗系统的研究职业科学家。"我们的发现表明，即使有毒蛋白质已经存在，增强神经元自身的弹性也可能是一种强大的治疗策略。"
研究人员在小鼠身上测试这种方法后发现：
- 该疗法能够穿过血脑屏障，并在大脑和脊髓中的神经元中增强了caveolin-1的表达
- 接受治疗的小鼠中，SynCav1保护了学习、记忆和恐惧消退功能——恐惧消退是指人或动物在反复接触令人恐惧的刺激后对该刺激的恐惧程度降低的过程
- 接受治疗的小鼠中，SynCav1降低了皮层和海马体中病理性TDP-43的水平，这些大脑区域与高级认知功能、自主运动和社会行为相关
- 该疗法还在细胞内部显示出益处，包括保护产生能量的结构（线粒体）和保留神经元细胞用于相互交流的亚细胞结构（膜脂筏）
除了测试治疗方法外，这些发现还有助于提高我们对神经退行性疾病在细胞和分子水平上的整体理解，这可能帮助科学家在未来发现更多的治疗候选物。
"这项研究为我们提供了关于神经退行性疾病期间大脑真正发生情况的重要新机制线索，"该研究的共同通讯作者、加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院麻醉学助理教授Shanshan Wang博士说。"我们发现TDP-43不仅在错误的亚细胞隔室（即膜脂筏）中积累，还破坏了神经元相互交流所必需的细胞过程。SynCav1似乎有助于保护这种分子机制和亚细胞定位。"
虽然在该方法可供患者使用之前还需要进一步研究来完善，但这些发现证明了SynCav1作为神经元中心治疗候选物的潜力，可能适用于多种神经退行性疾病。
"特别令人兴奋的是，我们看到了多层次的保护——行为、突触、轴突、膜信号传导和线粒体结构，"Head补充道。"这种广泛的神经保护正是TDP-43相关痴呆等复杂疾病所需要的，我们很兴奋地继续探索其潜力。"
该研究的其他共同作者包括：Dongsheng Wang、Vinh Ta、Hongxia Wang、Jerica Ju、Chun Wang、Christine Chehadeh、Albertina Torreblanca-Zanca、Yessenia Magaña和Michael J. Castle，他们都在加利福尼亚大学圣地亚哥分校工作。
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