引言 • 什么是药物发现？
药物发现是发现新候选药物的过程，通过系统研究开发具有治疗潜力的化合物。
天然产物的药物发现优势
天然产物具备三大核心优势：
- 高度化学多样性
- 生化特异性
- 符合药物开发的分子特性
源生物采集策略
五种标准化采集方法：
- 随机筛选
- 特定分类群选择
- 化学分类学方法
- 信息化管理方法
- 民族医学指导方法
药物发现的天然来源
主要来源分类
- 动物源：如胰岛素、甲状腺素
- 植物源：如长春新碱、毛果芸香碱
- 微生物源：如青霉素、链霉素
- 海洋源：如免疫缺陷病毒抑制剂Avarol
初提物制备
传统提取方法
- 冷/热浸渍法
- 煎煮法（水溶热稳定成分）
- 超声辅助提取：提升提取率但可能产生自由基
- 酶辅助提取：通过酶解细胞壁提高产率
现代提取技术
- 索氏提取：循环溶剂萃取
- 加压液体提取：高温高压提升溶解度
- 超临界流体萃取
- 微波辅助提取
- 脉冲电场提取
预筛阶段生物分析
高通量筛选体系
• 通过多孔板实现数百万次化学测试
• 自动化系统整合机器人技术与光谱检测
细胞/非细胞分析
- 细胞分析：报告基因系统检测
- 非细胞分析：酶活性/受体结合测试
筛选技术演进
- 随机筛选：发现紫杉醇、青蒿素等经典药物
- 虚拟筛选：计算机分子对接技术
- 植化筛选：系统检测生物碱、黄酮等活性成分
化合物纯化方法
核心分离技术
- 升华法（固→气相变）
- 分馏蒸馏（基于沸点差异）
- 结晶纯化
- 色谱分离（柱层析、HPLC）
结构解析技术
现代分析手段
- 核磁共振（NMR）：有机物结构解析金标准
- 质谱分析（MS）
- 红外光谱（IR）
- X射线晶体学
关键技术应用
- 去重复化（Dereplication）：快速识别已知化合物
- 代谢组学：系统分析次级代谢物图谱
化合物开发策略
规模化生产路径
- 源物种再采集：同一产地/部位复采
- 次级代谢物利用：微生物发酵生产
- 代谢工程：组合生物合成新聚酮类化合物
优化技术
- 铅优化：改进药效/降低毒性
- 构效关系（SAR）研究
典型天然来源药物
植物药物
- 紫花洋地黄：地高辛治疗心衰
- 罂粟：吗啡镇痛剂
- 长春花：长春新碱抗癌药
微生物药物
- 青霉素（产黄青霉）
- 链霉素（灰色链霉菌）
海洋药物
- 头孢菌素C（顶头孢霉）
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