摘要：
一项新研究突破了数十年的临床模糊性，证明自闭症可以根据脑连接性被划分为至少两种不同的生物学亚型。该研究代表了首次系统性尝试解码人类功能性磁共振成像(fMRI)数据，通过直接将其与动物模型的分子图谱进行映射。
通过评估1900多份人类脑扫描图像以及20种不同的小鼠模型，研究人员成功分离出一种与突触通路改变相关的"低连接性"(hypoconnectivity)亚型，以及一种由免疫相关系统驱动的"高连接性"(hyperconnectivity)亚型。
关键事实
分解谱系变异性：自闭症谱系障碍长期以来以其巨大的行为和临床变异性为特征，使广谱治疗方法效果甚微。这项研究通过证明这些表面差异是由根本上不同的潜在生物学机制驱动的，为精准医学奠定了基础。
fMRI的"罗塞塔石碑"：由意大利技术研究院(Istituto Italiano di Tecnologia, IIT)的Alessandro Gozzi博士和儿童心理研究所(Child Mind Institute)的Adriana Di Martino博士共同领导的研究团队，将小鼠模型的遗传和生化分析用作生物学"罗塞塔石碑"。他们绘制了特定分子缺陷如何改变细胞功能的图谱，建立了参考模式，使他们能够成功地在人类大脑中分离出匹配的机制通路。
低连接性突触亚型：确定的第一个可重复亚型的特征是脑区之间通信的广泛减少(低连接性)。基因表达分析证实，显示这种抑制效应的人类脑区富含调节突触通路和细胞连接的基因。
高连接性免疫亚型：第二个可重复亚型表现出完全相反的结构，表现为脑区之间的过度通信或信号泛滥(高连接性)。该亚型与免疫相关的生物系统密切相关，并在自闭症严重程度的标准化测量中得分略高。
大规模验证：为了验证他们的发现，研究人员交叉分析了来自20种小鼠模型的fMRI数据，以及来自全球自闭症脑成像数据交换(Autism Brain Imaging Data Exchange, ABIDE)的940名自闭症个体和1000多名神经典型对照的脑扫描数据。这两种特征共同解释了所检查个体的大约25%，并且在数十个独立的国际研究站点中保持完美的生物学可重复性。
超越行为评估：标准化的行为评估无法捕捉谱系的深层神经结构。通过揭示清晰的基于大脑的生物标志物，这一国际合作创建了一个诊断框架，使临床医生能够超越外部症状，针对患者的精确细胞或免疫环境。
来源：儿童心理研究所(Child Mind Institute)
正文：
由位于意大利罗韦雷托(Rovereto, Trento)的意大利技术研究院(Istituto Italiano di Tecnologia, IIT)和位于美国纽约的儿童心理研究所(Child Mind Institute)领导的国际研究团队，与意大利特伦托大学的科研人员合作，已证明可以根据脑连接模式识别出至少两种不同的自闭症亚型。
在"高连接性"亚型中，脑区之间的通信比平常更多；而在"低连接性"亚型中，脑区之间的通信减少。该研究旨在开发用于精确、个性化自闭症护理和支持的工具。
这项研究论文发表在国际期刊《自然·神经科学》(Nature Neuroscience)上。
该研究由IIT认知与神经系统中心(Center for Neuroscience and Cognitive Systems, CNCS)主任Alessandro Gozzi博士和儿童心理研究所自闭症中心创始主任Adriana Di Martino医学博士协调，代表了首次系统性尝试通过将其追溯到小鼠模型中的分子基础来解码人类脑成像模式(通过fMRI)。通过将连接模式与特定生物通路联系起来，这些发现为精准医疗方法奠定了基础。
研究人员分析了20种小鼠模型的功能连接性，以及940名自闭症儿童和年轻人和1000多名神经典型个体的脑扫描数据。研究结果揭示了两种可重复的自闭症亚型：一种以与突触通路相关的降低脑连接性(低连接性)为特征，另一种以与免疫相关系统相关的增加连接性(高连接性)为特征。这两种亚型共同解释了研究中约25%的自闭症个体。
"几十年来，我们观察到自闭症表现的巨大变异性，但我们缺乏直接证据表明这些差异反映了不同的潜在生物学基础，"意大利技术研究院的Alessandro Gozzi博士表示。
"我们的方法使我们能够分离出特定的遗传和免疫因素，然后将这些特征转化为人类脑扫描，表明不同的连接模式编码了自闭症背后的不同的机制通路。"
研究团队将脑成像与小鼠模型中的遗传和生化分析相结合，将连接模式与细胞功能的特定改变联系起来。这揭示了特定的分子通路(包括突触及免疫相关机制)如何表现为fMRI可观察到的独特的连接模式。该研究从小鼠中建立了生物参考模式，指导了人类脑扫描中的亚型识别。
"小鼠模型给了我们一个生物'罗塞塔石碑'，"儿童心理研究所的Adriana Di Martino博士说，"我们可以看到哪些生物通路驱动哪些连接特征，然后在人类中寻找相同的模式。"
人类数据来自自闭症脑成像数据交换(ABIDE)——由Di Martino博士共同创立的先驱性神经成像倡议，汇集了来自全球研究实验室的数据集——以及儿童心理研究所。
分析在人类数据中确定了相应的低连接性和高连接性亚型。基因表达分析证实，显示低连接性的人类脑区富含突触基因，而高连接区域则显示免疫相关基因的富集——这与小鼠模型中确定的机制相呼应。重要的是，这些亚型在独立数据集之间可重复，验证了它们的生物学一致性。
"在数十个独立研究站点上发现相同的亚型可重复是关键的验证，"Gozzi博士补充道。
这两种亚型表现出不同的功能性脑结构，并在标准化自闭症评估中显示出适度的差异，高连接性亚型在自闭症严重程度测量中得分略高。
"基于大脑的生物标志物揭示了当前行为评估无法完全捕捉的区别，"Di Martino博士指出。
研究人员强调，虽然目前的发现捕捉到了自闭症中脑连接性的两种主导模式，但谱系的全部多样性可能包含更多的亚型，这些亚型可能会被更大的数据集和改进的分析方法揭示出来。
资金支持：这项研究由意大利技术研究院和儿童心理研究所协调的国际合作实现，资金来自西蒙斯自闭症研究计划基金会(Simons Foundation Autism Research Initiative)、欧洲研究理事会通过#DISCONN和#BRAINAMICS项目、大脑与行为基金会(Brain and Behavior Foundation)、Telethon基金会(Fondazione Telethon)以及美国国家心理健康研究所(US National Institute of Mental Health)。
关键问题解答：
问：为什么医生很难找到一种适用于自闭症谱系上每个人的单一、通用疗法？
答：因为自闭症不是一种单一的疾病；它是一个高度多样化的伞形术语，掩盖了完全不同的生物学现实。几十年来，医学完全依赖表面行为观察，将谱系上的每个人都视为单一框架。这一突破性研究证明，在表象之下，患者拥有完全不同的大脑布线特征，由完全不相关的生物系统驱动，需要个性化的精准护理。
问：研究小鼠如何使科学家能够解锁人类脑扫描中隐藏的生物密码？
答：小鼠作为最终的遗传蓝图发挥了作用。虽然儿童脑部的fMRI扫描可以显示通信线路亮起，但它无法揭示导致该行为的微观基因。通过研究20种小鼠模型，科学家能够精确追踪特定遗传和免疫变化如何改变脑组织，创建了一个生物"罗塞塔石碑"，使他们能够查看人类脑扫描并立即识别出正在发挥作用的确切分子通路。
问：本研究中发现的"低连接性"和"高连接性"亚型有何区别？
答：它们在大脑如何与自身对话方面是绝对的两极。在低连接性亚型中，脑区之间的通信被调低和限制，这种状态由突触基因的改变驱动。在高连接性亚型中，脑区过度通信并使系统泛滥，这种结构与免疫相关的生物通路密切相关，通常与自闭症严重程度评估中略高的得分相关。
编辑说明：
- 本文由Neuroscience News编辑编辑。
- 已全面审阅期刊论文。
- 工作人员添加了额外背景。
关于此自闭症研究新闻：
作者：媒体办公室(Media Office)
来源：儿童心理研究所(Child Mind Institute)
联系方式：媒体办公室 – 儿童心理研究所
图片：图片由Neuroscience News提供
原始研究：
"使用跨物种功能连接性分析识别自闭症亚型"，作者：Marco Pagani, Valerio Zerbi, Silvia Gini, Filomena Grazia Alvino, Abhishek Banerjee, Andrea Barberis, M. Albert Basson, Yuri Bozzi, Alberto Galbusera, Jacob Ellegood, Michela Fagiolini, Jason P. Lerch, Michela Matteoli, Caterina Montani, Davide Pozzi, Giovanni Provenzano, Maria Luisa Scattoni, Nicole Wenderoth, Ting Xu, Michael V. Lombardo, Michael P. Milham, Adriana Di Martino & Alessandro Gozzi。《自然·神经科学》
DOI:10.1038/s41593-026-02287-z
摘要：
使用跨物种功能连接性分析识别自闭症亚型
人们通常认为自闭症的表型异质性反映了潜在的病理生物学变异。然而，支持这一联系的直接证据缺乏。
利用跨物种功能神经影像学，我们表明自闭症中的脑连接障碍模式可以被解析为生物学上可分离的亚型。具体来说，我们发现20种不同的自闭症遗传小鼠模型中的功能性磁共振成像(fMRI)连接性改变聚类为以低连接性为主和以高连接性为主的亚型。
这些亚型与不同的生物通路相关，低连接性与突触功能障碍相关，而高连接性反映了转录和免疫相关改变。
在此，我们在一个包含940名特发症自闭症个体和1,036名神经典型个体的多中心人类fMRI数据集中确定了类似的低连接性和高连接性亚型。
人类自闭症亚型具有高度可重复性，与不同的功能网络结构和行为特征相关，并重现了在啮齿动物数据集中确定的突触和免疫相关通路。
我们的工作为自闭症谱系的针对性亚型分类提供了一个新的实证框架。
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