一项新研究表明，用于治疗帕金森病的药物恩他卡朋（entacapone）通过引发铁缺乏显著扰乱肠道微生物群。研究人员使用先进的成像和分子技术，证明该药物抑制有益微生物的同时促进了大肠杆菌（E. coli）的生长，后者在铁缺乏条件下茁壮成长。这项由维也纳大学、南安普敦大学、奥尔堡大学和波士顿大学合作进行的研究发表在《自然·微生物学》上，揭示了人类靶向药物如何无意中改变对健康至关重要的微生物群落。
尽管已知抗生素可以扰乱肠道细菌，但最近的研究表明，许多其他药物——尤其是用于治疗神经疾病药物——也可能产生重大影响。虽然这些药物旨在针对特定器官，但它们可能会无意中扰乱肠道微生物的平衡，从而导致健康问题。到目前为止，大多数关于这些药物-微生物相互作用的研究依赖于受多种变量影响的患者数据或使用孤立细菌的实验，这些方法无法反映人体肠道微生物群的复杂性。
为了研究药物-微生物相互作用，国际团队采用了一种新颖的实验方法，研究了两种药物——恩他卡朋和洛沙平（loxapine，一种用于治疗精神分裂症的药物）——对健康人类供体粪便样本的影响。他们将样本与治疗浓度的这些药物一起孵育，然后使用先进的分子和成像技术，包括重水标记结合受激拉曼散射光谱（SRS），分析其对微生物群落的影响。研究团队发现，洛沙平和更为严重的恩他卡朋严重抑制了许多微生物群成员，而大肠杆菌在恩他卡朋存在的情况下显著扩展。
“当我们检查微生物活性而不是仅仅数量时，结果更加引人注目，”研究的主要作者、前维也纳大学博士后研究员法蒂玛·佩雷拉（Fatima Pereira）解释道。“重水-SRS方法使我们能够观察到传统基于数量测量方法常常忽略的肠道微生物群的微妙而显著的变化。”
研究人员推测，恩他卡朋可能干扰肠道中铁的可用性，这是许多微生物的关键资源。他们的实验确认，在含有恩他卡朋的粪便样本中添加铁可以抵消该药物对微生物群的改变效果。进一步的研究表明，大肠杆菌在这种条件下茁壮成长，因为它携带了一个高效的铁吸收系统（enterobactin 旁系）。该系统使细菌能够在药物存在的情况下克服铁缺乏并增殖。
“通过证明恩他卡朋引发铁缺乏，我们揭示了一种新的药物诱导肠道菌群失调机制，其中药物选择性地促进了大肠杆菌和其他适应铁限制条件的潜在致病微生物的生长，”维也纳大学卓越集群科学主任、环境系统科学中心（CeMESS）副主任迈克尔·瓦格纳（Michael Wagner）表示。
这一发现对理解其他人类靶向药物如何影响肠道微生物群具有更广泛的意义。几种药物，包括恩他卡朋，含有金属结合的儿茶酚基团，这表明这种机制可能是药物诱导微生物群改变的更常见途径。
研究结果还提供了一个机会来缓解像恩他卡朋这样的药物的副作用。通过确保大肠有足够的铁供应，可能减少菌群失调和通常伴随帕金森病治疗的胃肠道问题。
“下一步是探索如何修改药物治疗以更好地支持肠道微生物群，”瓦格纳说。“我们正在研究策略，以选择性地将铁递送到大肠，在那里它可以受益于微生物群，而不干扰小肠中的药物吸收。”
参考文献：“帕金森病药物恩他卡朋通过铁螯合扰乱肠道微生物群稳态”，Fátima C. Pereira, Xiaowei Ge, Jannie M. Kristensen, Rasmus H. Kirkegaard, Klara Maritsch, Dávid Szamosvári, Stefanie Imminger, David Seki, Juwairiyah B. Shazzad, Yifan Zhu, Marie Decorte, Bela Hausmann, David Berry, Kenneth Wasmund, Arno Schintlmeister, Thomas Böttcher, Ji-Xin Cheng 和 Michael Wagner，2024年11月21日，《自然·微生物学》。DOI: 10.1038/s41564-024-01853-0
这项研究是作为FWF资助的卓越集群“微生物群驱动地球健康”的一部分进行的，该研究计划包括八家领先的奥地利研究机构的合作研究倡议。
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