科学家开发出一种"特洛伊木马"式减肥药物，能够将额外功效"潜入"细胞内部——在早期测试中显著提升效果。图片来源：Shutterstock
由慕尼黑亥姆霍兹研究中心代谢专家蒂莫·D·穆勒教授领导的研究团队开发了一种治疗肥胖和2型糖尿病的新策略。该方法使用一种特别设计的杂交分子，利用众所周知的GLP-1/GIP信号通路作为进入细胞的"入口"。一旦进入细胞内部，它就能将额外的代谢化合物直接递送至所需位置。
在实验室测试中，接受这种化合物治疗的小鼠比接受标准对照治疗的小鼠进食更少、减重更多，并表现出更好的血糖控制能力。这些发现作为临床前研究发表在《自然》杂志上。
当前基于GLP-1疗法的局限性
模拟自然饱腹感和血糖信号（GLP-1/GIP）的现代肠促胰岛素疗法已显著改善了肥胖和2型糖尿病的治疗选择。然而，研究人员仍在寻求进一步增强这些疗法的方法。一个目标是添加能改善细胞对胰岛素反应的药物，帮助葡萄糖更有效地从血液进入组织。
挑战在于，许多这类附加药物会影响整个身体而非特定目标细胞，从而增加副作用的可能性。"我们的核心问题是：如何在不产生第二种全身性副作用源的情况下增强肠促胰岛素活性？"研究负责人、慕尼黑亥姆霍兹糖尿病与肥胖研究所(IDO)主任、慕尼黑路德维希-马克西米利安大学(LMU)教授兼德国糖尿病研究中心(DZD)研究员蒂莫·D·穆勒表示。
"带货物的地址标签"设计
为解决这一问题，研究团队设计了他们所描述的"带货物的地址标签"。他们将一种已知的基于肠促胰岛素的化合物与第二种名为拉尼布兰诺(lanifibranor)的药物化学结合，后者是一种全PPAR激动剂。
肠促胰岛素部分与细胞表面的GLP-1或GIP受体结合，使杂交分子能够进入细胞。一旦进入内部，第二部分成分激活PPARs（过氧化物酶体增殖物激活受体），这些受体在细胞核中充当"开关"，控制参与脂肪和糖代谢的基因。这种设计旨在将额外的代谢效应集中在表达GLP-1R/GIPR的细胞中，而不是在整个体内分布。
"特洛伊木马"实现低剂量递送
从功能上讲，这种分子同时靶向五条通路。它激活细胞表面的两个受体(GLP-1R和GIPR)，并在细胞内激活三个PPAR"开关"。穆勒将这一概念比作"特洛伊木马"：肠促胰岛素成分打开大门，而附加药物仅在进入细胞后发挥作用。
"主要优势在于用量，"穆勒表示，"因为第二部分成分不是单独给药并在全身发挥作用，而是'随行'于肠促胰岛素部分，因此可以使用低几个数量级的剂量。"这种靶向递送可能在提高效果的同时，限制与广泛药物暴露相关的副作用。
小鼠实验中显著的减重和血糖效果
在饮食诱导肥胖的小鼠中，这种杂交药物产生了明显益处。"与没有附加成分的GLP-1/GIP共激动剂相比，这些动物进食更少且减重更多，"IDO研究组组长、与亚伦·诺维科夫博士共同担任第一作者的达妮埃拉·利斯基维茨博士表示，"在显示的直接对比中，效果甚至部分强于仅含GLP-1的药物。"
这些结果表明，该方法不仅仅是简单添加另一种机制。相反，它似乎增强了肠促胰岛素疗法的整体效果，至少在动物模型中如此。
改善代谢与安全性信号
该治疗不仅减少了体重。小鼠还表现出改善的血糖水平和胰岛素功能更好的迹象。简而言之，胰岛素更有效地将葡萄糖从血液移动到组织中，肝脏释放到循环中的葡萄糖也更少。
研究人员还观察到，常见的胃肠道副作用与当前肠促胰岛素药物相似。重要的是，他们没有检测到液体潴留或贫血的迹象，而这些是附加药物成分已知的问题。
早期发现可能超越减重效果
数据还暗示了对心脏和肝脏健康的潜在益处。然而，研究人员强调，这些发现来自临床前研究。尚不确定相同结果是否会在人类身上发生，特别是因为小鼠和人类的GIP受体存在差异。
"我们在动物模型中看到具有强大效果的原理——现在任务是将这种方法优化用于人类并推向临床，"穆勒表示。他指出，推进这项工作需要与产业合作伙伴合作。
关于研究人员
蒂莫·D·穆勒教授是慕尼黑亥姆霍兹糖尿病与肥胖研究所(IDO)主任、慕尼黑路德维希-马克西米利安大学(LMU)教授，同时也是德国糖尿病研究中心(DZD)的研究员。
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