一种名为enlicitide的新型实验性药片，在发表于《新英格兰医学杂志》的三期临床试验中，将低密度脂蛋白（LDL）胆固醇（常被称为“坏”胆固醇）水平大幅降低了60%。如果该药物获得美国食品药品监督管理局批准，将为美国数百万人提供一种降低心脏病发作和中风风险的新方法。
“目前在确诊动脉粥样硬化性心血管疾病的患者中，不到一半的人达到了LDL胆固醇目标。如此有效的口服疗法，有可能在人群层面显著改善我们预防心脏病发作和中风的能力，”德克萨斯大学西南医学中心心脏病学家、内科副教授及Peter O'Donnell Jr.公共卫生学院副教授Ann Marie Navar医学博士、哲学博士表示。Navar博士领导了这项研究，该研究由制药公司默克公司赞助。
为什么降低LDL胆固醇很重要
几十年来，科学家们已经认识到LDL胆固醇在心血管疾病中起着核心作用。这些胆固醇颗粒会在动脉壁内积聚，形成动脉粥样硬化。随着时间的推移，这种积聚会阻塞血流，导致心脏病发作或中风。因此，降低LDL胆固醇既是预防心脏病的关键策略，也是降低已有心脏病患者风险的重要手段。
从诺贝尔奖发现到新疗法
据Navar博士介绍，enlicitide建立在德克萨斯大学西南医学中心数十年的科学工作基础上。多年前，研究人员Michael Brown医学博士和Joseph Goldstein医学博士发现了肝细胞上的LDL受体，该受体有助于清除血液中的LDL胆固醇。他们的发现获得了1985年诺贝尔生理学或医学奖，并为目前最广泛使用的降胆固醇药物——他汀类药物铺平了道路。
后来，由Helen Hobbs医学博士和Jonathan Cohen哲学博士领导的德克萨斯大学西南医学中心达拉斯心脏研究发现，有些人由于遗传变化导致PCSK9蛋白产生减少，天然拥有较低的LDL胆固醇。这种蛋白质会限制肝细胞上LDL受体的数量，使身体更难清除胆固醇。这一发现导致了注射型PCSK9抑制剂的开发，包括单克隆抗体和RNA疗法。依洛尤单抗和阿利西尤单抗等药物可将LDL胆固醇降低约60%。
现有疗法为何未被充分利用
尽管这些注射疗法非常有效，但在日常护理中并未得到广泛应用。Navar博士指出，早期的挑战包括高昂的费用和保险障碍。虽然这些问题已有所改善，但许多医生仍不愿开具这些药物。一个可能的原因是这些药物必须以注射方式给药，而非口服。
Enlicitide的作用原理
Enlicitide靶向与注射药物相同的PCSK9通路，与血液中的该蛋白质结合，帮助身体更有效地清除LDL胆固醇。关键区别在于，enlicitide是每日一次口服的，为患者提供了更简便的选择。
临床试验结果：LDL降低60%
该三期试验共纳入2909名患有动脉粥样硬化或相关健康状况的高风险参与者。约三分之二服用enlicitide，其余服用安慰剂。大多数参与者已在服用他汀类药物，但他们的平均LDL胆固醇水平仍为96毫克/分升，远高于动脉粥样硬化患者推荐的70毫克/分升目标，以及动脉粥样硬化性心血管疾病高风险患者推荐的55毫克/分升目标。
“研究人群反映了我们在临床实践中看到的情况，”Navar博士说。“即使是最高强度的他汀类药物，也常常不足以让患者达到胆固醇目标。”
24周后，与安慰剂组相比，服用enlicitide的患者的LDL胆固醇下降了约60%。该药物还降低了与心血管疾病相关的其他重要标志物，包括非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和脂蛋白(a)。这些改善在整整一年的随访中得以维持。
“自他汀类药物开发以来，这些LDL胆固醇的降低幅度是我们在口服药物中取得的最高水平，”Navar博士说。
接下来会发生什么
另一项临床试验正在进行中，以确定这些胆固醇降低是否会转化为更少的心脏病发作和中风。
Brown博士（校董教授）持有Paul J. Thomas医学教席以及W.A. (Monty) Moncrief胆固醇与动脉粥样硬化研究杰出教席。Goldstein博士（校董教授）持有Julie and Louis A. Beecherl, Jr.生物医学研究杰出教席和Paul J. Thomas医学教席。Hobbs博士持有Dallas Heart Ball心脏病学研究教席，是Harold C. Simmons综合癌症中心成员。Cohen博士持有C. Vincent Prothro人类营养研究杰出教席。
本研究由默克公司的子公司默克沙东公司资助。Navar博士因参与本研究的部分工作获得了默克公司的咨询费。她还因其他咨询工作从默克公司以及其他生产降脂药物的制药公司获得了费用（如研究中所披露）。
故事来源： 材料由德克萨斯大学西南医学中心提供。注：内容可能因风格和长度进行了编辑。
期刊参考文献： Ann Marie Navar, Elina Mikhailova, Alberico L. Catapano, Puja Banka, Dirk J. Blom, Alberto Cadena, Susan Kourpanidis, Norman E. Lepor, Kazuhisa Tsukamoto, Geraldine Mendizabal, Julio Nunez, Wenjuan Zhang, Pengfei Zhu, Min Zhuo, Christie M. Ballantyne. 口服PCSK9抑制剂Enlicitide的安慰剂对照试验. 《新英格兰医学杂志》, 2026; 394 (6): 529 DOI: 10.1056/NEJMoa2511002
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