大脑会随年龄发生显著变化，但正常衰老何时会转变为疾病？
波士顿大学医学院的研究人员开发了一种高分辨率绘图技术，用以识别这些早期与疾病相关的变化。他们的研究发现了特定的蛋白质和糖类特征，这些特征能够区分健康衰老与阿尔茨海默病以及路易体病理。
衰老与阿尔茨海默病的分子联系
诊断阿尔茨海默病或路易体病等脑部疾病通常为时已晚；当医生确诊时，大脑已遭受不可逆的损伤。这种诊断延迟是现代神经病学的一大障碍。
衰老会自然改变大脑功能，常导致错误折叠蛋白质的积累。虽然我们知道衰老是阿尔茨海默病和路易体病的主要风险因素，但触发这一衰退的分子钟尚未完全明了。
糖基化是糖类附着到蛋白质上的过程，有助于蛋白质折叠并保持稳定。这些糖类以及脑细胞间的支架——细胞外基质，对健康信号传导至关重要。然而，尽管它们很重要，却很难研究。
过去的研究难以从衰老变化首先发生的微小特定脑区获取高分辨率数据。科学家们往往需要使用大量组织，这模糊了发现早期预警信号所需的精细细节。
该团队旨在通过开发一种高分辨率工作流程来克服这些问题，以绘制衰老过程中发生的精确分子变化。他们的目标是识别出区分健康衰老大脑与走向阿尔茨海默病大脑的特定蛋白质和糖类特征。
研究聚焦于颞叶皮层，这是大脑中负责记忆的关键区域，也常是最早出现衰退迹象的区域。
利用空间蛋白质组学绘制脑疾病特征
为了解决分辨率问题，该团队开发了一种创新的载玻片消化法。他们不再研磨大块脑组织，而是处理直接固定在玻璃载玻片上的5毫米圆形组织。他们向这些圆形组织施加专用酶，以释放蛋白质和糖类，同时保持空间背景完整。通过使用液相色谱数据非依赖性采集-串联质谱法，该团队捕获了比以往方法更完整、更一致的蛋白质、糖基化蛋白和细胞外基质数据集。
随后，团队利用先进的蛋白质组学分析这些样本——该技术可同时测量数千种蛋白质，从而生成完整的分子图谱。
研究遵循两条路径。首先，他们观察了年轻和老年小鼠，以定义“正常”衰老的基线。然后，他们检查了阿尔茨海默病患者的人类脑组织，包括与路易体病重叠的病例。这一比较很重要，因为许多患者同时患有这两种疾病，使得正确治疗更加困难。
团队成功从这些微量组织样本中提取了高分辨率数据，识别出蛋白质和糖类的明确指纹。他们发现了能够区分健康衰老大脑与患病大脑的独特特征，包括细胞外基质的变化。
他们还发现了仅在存在路易体时才出现的特定分子变化，从而将纯阿尔茨海默病与更复杂的病例区分开来。
未来阿尔茨海默病诊断和治疗的临床意义
这些分子指纹最终可能催生出能在记忆丧失或运动问题出现前数年就检测到脑部疾病的诊断工具。及早识别这些变化可能带来干预措施，从而延缓甚至阻止疾病进展。
“我们的研究在高度详细的分子水平上阐明了大脑随衰老以及与阿尔茨海默病（无论是否伴有路易体病理）如何变化，”通讯作者、波士顿大学医学院助理教授Manveen Sethi博士说。
由于该方法所需组织极少，它可以应用于许多其他疾病和多样化的临床样本，为科学家研究身体不同区域随时间如何变化提供了蓝图。
“理解这些变化很重要，因为它们发生在症状（如记忆丧失或运动问题）出现前数年。在临床上，这项工作可能帮助科学家发现新的生物标志物，以支持更早的诊断、改进的疾病分类或更好的治疗监测，”Sethi说。
然而，将小鼠结果转化到人类总是复杂的，而且尽管人类数据令人鼓舞，但仅基于14名个体的小样本。
需要更大规模的研究来确认这些特定生物标志物，然后才能在临床中使用。未来的工作还需要包括纵向研究，以观察这些蛋白质变化是否能追踪治疗效果。
这可能是迈向早期检测新时代的第一步。
参考文献： Nigro JT, Chatterjee S, Freilich S, et al. Mass spectrometry analysis of young and aged mice and human Alzheimer’s disease with Lewy body pathology using on-slide tissue digestion. Anal Bioanal Chem. 2026. doi: 10.1007/s00216-026-06385-6
本文基于波士顿大学医学院发布的新闻稿改写，内容已根据长度和篇幅进行编辑。
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