核心发现
- 新研究表明，吸烟可能通过此前未知的生物学途径增加痴呆风险：暴露于尼古丁后，肺部罕见细胞会向邻近神经细胞输送铁蛋白包裹体。
- 当这些包裹体抵达神经细胞时，会触发与神经退行性疾病相关的细胞应激信号，包括帕金森病关联蛋白水平升高。
- 实验室中阻断铁输送通路可逆转上述效应，提示潜在治疗靶点。
- 研究尚处初步阶段，需进一步动物实验才能推断其对人类痴呆风险的影响。
吸烟是痴呆症最明确的风险因素之一，但香烟导致认知衰退的生物学通路始终未被完全阐明。新研究可能找到了缺失环节：肺部深处的罕见细胞在尼古丁刺激下，会直接向邻近神经细胞输送装载铁蛋白的分子包裹体，触发一系列细胞应激反应，研究人员认为这可能解释了吸烟如何损伤大脑。
发表于《科学进展》的研究聚焦于一种鲜为人知的细胞类型——肺神经内分泌细胞（PNECs）。这类细胞仅占肺细胞总量的1%以下，却位于关键交叉点：它们直接与神经纤维相连，而这些神经纤维通向迷走神经——这条连接肺部与大脑的主要通路。此前研究已发现该神经萎缩与痴呆症相关。当暴露于尼古丁时，PNECs会以近三倍于正常速率泵出名为外泌体的微小泡状包裹体，这些包裹体富含铁转运蛋白，可增加邻近神经细胞的铁吸收量，降低其能量水平，并引发神经退行性疾病相关的细胞应激信号。
该通路的独特之处在于其直接性。研究指出，尼古丁并非仅通过血液循环逐渐损伤脑组织，而是存在肺部局部的细胞间输送系统，与其他已知通路协同作用，可能在每一次吸食中悄然放大神经风险。
吸烟与痴呆症：为何罕见肺细胞或是关键答案
长期以来，PNECs研究令科学家深感挫败。由于其极其稀少，从人体组织中分离足够细胞进行实验极为困难。为突破此限制，研究团队利用人类干细胞在实验室培育出PNECs，称为"诱导型PNECs"（iPNECs）。通过精密调控的发育过程，科学家引导干细胞经历多个发育阶段，模拟胚胎期肺部形成过程，最终部分细胞成熟为功能性PNECs。
为验证实验室培育细胞的真实性，团队进行基因层面分析，将其与真实人体肺部的原生PNECs比对。iPNECs携带相同身份标记，产生相同化学信使，并具备铁处理相关的分子机制。获得稳定供应后，研究人员终于得以测试尼古丁介入时的细胞反应。
尼古丁触发铁蛋白包裹体激增
当iPNECs暴露于尼古丁时，外泌体释放量较未处理细胞激增2.8倍。比数量更关键的是其内容物。蛋白质分析显示，这些外泌体富含血清转铁蛋白——一种抓取铁并将其转运至细胞内的蛋白。进一步测试证实，血清转铁蛋白主要通过外泌体释放，而非自由漂浮于周围液体中。
当这些尼古丁触发的外泌体被引入实验室神经细胞时，铁储存蛋白积聚、能量生产下降、氧化应激飙升，且作为细胞"能量工厂"的线粒体功能减弱。最引人注目的是，神经细胞显示出与帕金森病相关的α-突触核蛋白水平升高。另在实验中，注射相同尼古丁触发外泌体的小鼠出现脑部炎症迹象，且在物体识别记忆测试（测量动物区分熟悉与新物体的能力）中表现更差。
阻断铁转运通路
研究人员随后提出关键后续问题：能否通过切断铁供应阻止损伤？使用名为铁斯他汀-II（ferristatin-II）的化合物（可阻断铁进入细胞的转运蛋白），团队在尼古丁触发外泌体存在下处理神经细胞。结果铁储存水平下降、能量生产恢复、氧化应激改善。通过基因手段沉默相同铁转运基因也产生类似保护效果。
完全阻断PNECs的外泌体释放，以及沉默血清转铁蛋白基因，同样减轻了下游神经细胞损伤，进一步证实外泌体及其铁结合载荷在此事件序列中的核心作用。
吸烟者肺部揭示的吸烟与痴呆症关联
为验证实验室观察是否在真实组织中成立，团队检查了人类吸烟者与非吸烟者的肺样本，以及接受尼古丁处理的小鼠样本。在吸烟者肺部，PNECs数量更多，且与外泌体生成和铁调控相关的基因活性升高。靠近PNECs的神经细胞显示出实验室实验中观察到的相同铁转运蛋白水平升高。
神经退行性疾病小鼠模型的肺组织显示，肺部神经元中的α-突触核蛋白水平高于健康小鼠。阿尔茨海默病脑数据的基因表达分析显示与神经退行性疾病数据集相似的模式，与肺部实验中发现的铁处理和氧化应激特征一致。
这些组织和动物发现均未单独证明因果关系。研究人员承认，需通过活体动物实验阻断外泌体释放或铁输送来确认该通路是否真正影响痴呆风险。然而，已有靶向化合物成功逆转神经细胞的铁过载和氧化应激，提示未来疗法可能在帮助人们戒烟的艰难工作推进时，同步保护吸烟者的大脑。
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