发表在《美国国家科学院院刊》上的这一令人惊讶的发现，对理解与治疗神经及神经精神疾病具有重要意义。
“我们的发现为NMDA受体靶向药物能实现的效果开辟了新思路。”
加布里埃拉·K·波佩斯库（Gabriela K. Popescu）博士
布法罗大学雅各布斯医学院与生物医学科学学院生物化学教授
纽约州布法罗市讯——作用于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的药物是治疗神经精神疾病的关键，这些受体对学习、记忆及瞬时意识至关重要。然而，此类药物的研发基于一个错误前提：即NMDA受体产生的电流中钙离子比例恒定不变。布法罗大学上月发表在《美国国家科学院院刊》的研究证实，这一假设并不成立。
布法罗大学雅各布斯医学院与生物医学科学学院生物化学教授、该研究通讯作者加布里埃拉·K·波佩斯库博士解释道：“我们的研究揭示，NMDA受体所处大脑微环境的细微变化，可增加或减少其电流中的钙离子含量。这可能导致正常学习、记忆与认知功能与受损状态之间的差异——而这些症状常见于多种神经精神疾病。”
解析钠离子与钙离子的关系
波佩斯库指出，NMDA受体电流具有两大基础功能：依赖钠离子流动的信息传递功能，以及依赖钙离子流动的学习相关神经可塑性或神经退行性变功能。
“教科书告诉我们，NMDA受体电流中钠离子与钙离子的比例恒定不变。因此，只要测量受体活性，就能推断进入细胞的钙离子量。”她表示，“但新研究结果表明，这一假设存在根本性错误——NMDA受体的钠离子与钙离子流动可独立变化。”
波佩斯库与论文第一作者、约翰霍普金斯医学院博士后研究员梅·韦弗（Mae Weaver）博士（其在波佩斯库实验室完成的博士论文即基于此项研究）注意到文献中零星报告：NMDA受体信号中的钙离子比例可能发生改变。意大利某实验室先前发现，轻度酸中毒（可能由糖尿病并发症、睡眠呼吸暂停或严重癫痫发作引发）会降低NMDA受体电流中的钙离子含量。
“这一现象引起我们关注。”波佩斯库说，“我们推测：酸中毒的效应是否具有特异性？抑或存在更普适的NMDA受体钙信号调控机制？”
韦弗在波佩斯库实验室建立了测量NMDA受体电流钙离子含量的方法，并成功复现了酸中毒的抑制效应。“当结果得到确认，我们确信效应真实存在——这成为关键突破口。”波佩斯库解释道，“随后我们运用专业积累，深入探究其作用机制。”
钙含量调控机制
研究团队已知：外部微环境的酸碱度可改变受体外层结构，进而调控受体活性。
“我们发现，酸中毒降低电流钙含量时，同样作用于此机制。”波佩斯库表示。
他们证实，负责感知酸中毒的受体外层区域——即N端结构域（NTD）——同时控制着电流的离子组成。
“基于这一新认知，我们推断：若酸中毒通过NTD调控钙含量，则其他影响NTD的分子也应能调节钙含量。”波佩斯库指出，“实验证实此推论成立，这意味着NTD是调节电流钙含量的分子杠杆。”
她补充道，在大脑中，NMDA受体周围的环境持续变化，反映了信息的动态流动。任何影响受体NTD并改变电流钙离子比例的因素，都将显著作用于学习记忆功能及神经退行性变过程。
“NMDA受体的过量钙电流可引发神经退行性变——这常见于剧烈或持续性癫痫发作、中风、脑损伤以及阿尔茨海默病等多种痴呆症中。”波佩斯库强调，“因此，能选择性减少钙电流而保留钠离子传导的药物将极具价值。我们的发现为NMDA受体靶向药物的开发开辟了全新思路。”
本研究由美国国立卫生研究院下属的国立神经疾病和中风研究所资助。
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