几十年来，阿尔茨海默病的研究主要集中在A-beta和tau淀粉样蛋白之间的斗争上，这两种蛋白都会杀死神经元并影响大脑功能。然而，一项新研究表明，这些粘性脑斑块可能并非单独起作用。
约翰斯·霍普金斯大学的研究人员在大鼠中识别出200多种错误折叠的蛋白质，这些蛋白质可能与年龄相关的认知能力下降有关。
这些发现可能有助于找到新的治疗靶点和人类治疗方法，为数百万65岁以上患有阿尔茨海默病、痴呆症或其他夺走他们记忆和独立能力的疾病的人提供缓解。
“淀粉样蛋白是由形状异常的蛋白质堆积而成。它们体积大且显眼，在显微镜下容易看到，因此引起我们的注意是合理的。但我们看到数百种蛋白质以不形成淀粉样蛋白的方式错误折叠，却似乎仍然影响大脑功能。”Stephen Fried说道。他是化学助理教授、蛋白质科学家，研究大脑分子在衰老过程中的变化。
“我们的研究表明，淀粉样蛋白只是冰山一角。”
该研究结果发表在《Science Advances》杂志上。
为了了解在认知能力保持敏锐和出现衰退的老年大脑之间的分子差异，Fried和他的团队研究了17只两岁大的大鼠，它们生活在同一个种群中。其中7只在记忆和解决问题的测试中表现较差，被认为认知受损，而另外10只的表现则与六个月大的大鼠一样良好。
研究人员随后测量了海马体中超过2500种蛋白质。海马体是大脑中与空间学习和记忆相关的一部分。
科学家首次能够确定大量蛋白质中哪些是个别蛋白质错误折叠或折叠错误的，从而使研究人员能够分辨哪些蛋白质在所有大鼠中错误折叠并普遍与衰老相关，以及哪些蛋白质仅在认知受损的大鼠中发生错误折叠。
研究人员表示，在认知受损的大鼠中有超过200种蛋白质发生错误折叠，而在认知健康的大鼠中则保持正常结构。这表明其中一些蛋白质可能与认知衰退有关。
错误折叠的蛋白质无法执行细胞正常运作所需的任务，因此细胞具有一种天然的监控系统，可以识别并摧毁这些“行为不端”的蛋白质。此前，研究人员认为错误折叠的蛋白质——特别是A-beta和tau蛋白——只有在聚集成淀粉样蛋白时才会造成破坏。
Fried表示：“我们认为有很多蛋白质即使不形成淀粉样蛋白，也会错误折叠并仍然带来问题。这表明这些错误折叠的蛋白质有办法逃避细胞的监控系统。”
但这些错误折叠的蛋白质究竟是如何绕过细胞安全系统的，目前仍是个谜。
接下来，研究团队计划在高分辨率显微镜下观察这些错误折叠的蛋白质，以更详细地了解它们在分子水平上的结构异常。
Fried说：“我们中的很多人都经历过亲人或亲戚在认知能力下降后，变得难以完成日常任务。”
“理解大脑中实际发生的物理变化，有助于开发更好的治疗方法和预防措施。”
更多信息： Haley Tarbox等，《Proteins with Cognition-Associated Structural Changes in a Rat Model of Aging Exhibit Reduced Refolding Capacity》，《Science Advances》（2025年）。DOI：10.1126/sciadv.adt3778。www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adt3778
期刊信息： Science Advances
提供单位：Johns Hopkins University（约翰斯·霍普金斯大学）
【全文结束】
