巴塞尔大学的研究人员在理解一种罕见但严重的免疫疾病方面取得了显著进展。该团队揭示了细胞回收过程中涉及的关键机制，从而提供了新的治疗方法。
2024 年 9 月 30 日 | Heike Sacher
LRBA 缺陷患者的细胞会积累增大的内溶酶体（绿色）。（图片：巴塞尔大学生物中心）
LRBA 缺乏症是一种罕见且严重的自身免疫性疾病，于 2012 年首次被描述。这种疾病的特征是免疫反应受损和自身免疫。LRBA 缺乏症通常在儿童早期表现出来，并导致各种健康问题，如生长和发育迟缓。
由巴塞尔大学生物中心的 Anne Spang 教授领导的研究小组与法兰克福歌德大学合作，在理解这种疾病的细胞过程方面取得了重大突破。在他们最近发表在《细胞生物学杂志》上的研究中，研究人员揭示，患者体内两个不同的细胞回收步骤被打乱。这些发现为 LRBA 缺乏症的细胞机制提供了新的见解，并为潜在的治疗开辟了新的途径。
关于 LRBA 缺乏症的新发现
“在患有 LRBA 缺乏症的患者中，由于基因突变，细胞中不存在 LRBA 蛋白，”第一作者 Viktória Szentgyörgyi 解释说。“我们现在已经证明，与健康个体不同，患者来源的细胞表现出大量增大的内溶酶体的强烈积累。”内溶酶体是在蛋白质降解和回收中起关键作用的细胞器。LRBA 突变导致的增大内溶酶体的积累导致 LRBA 缺陷患者出现严重的细胞功能障碍，表现为反复感染和炎症性肠病等严重健康问题。
“在患者来源的细胞中，我们还观察到内体和溶酶体蛋白的分泌增加，”Szentgyörgyi 解释说。“通常，内溶酶体和溶酶体将蛋白质降解为其基本成分——氨基酸——然后细胞可以重新利用这些氨基酸来合成新的蛋白质”。这些细胞器蛋白质分泌的增加表明回收过程存在缺陷，导致炎症和组织损伤。
两个有缺陷的回收步骤
细胞采用多种回收途径。第一条途径回收细胞内化的蛋白质，将它们送回细胞膜以供再次使用。第二条途径负责将受损蛋白质从细胞膜运输到内溶酶体和溶酶体进行降解。已知 LRBA 缺陷患者中通往细胞膜的第一条回收途径被打乱。此途径是当前治疗自身免疫疾病的干预目标。
Spang 团队发现的 LRBA 缺陷细胞中的细胞回收缺陷，特别影响了第二个回收步骤。在此过程中，内溶酶体与溶酶体融合以消化蛋白质，这对细胞功能至关重要。“我们在患者来源的细胞中观察到，该途径的缺陷与增大的内溶酶体的积累和溶酶体分泌的大量增加有关，”Szentgyörgyi 说。因此，LRBA 在两个回收过程中都起着关键作用。LRBA 的缺失导致细胞回收缺陷，导致免疫系统功能障碍，给患者带来严重影响。
治疗 LRBA 缺乏症的新靶点
该研究为 LRBA 缺乏症的细胞机制提供了新的见解。对于这种由 LRBA 基因突变引起的以前难以治疗的疾病，未来的治疗现在可能会考虑针对细胞中的第二个回收途径。这些关于 LRBA 蛋白在细胞回收系统中的作用的发现为治疗 LRBA 缺乏症提供了新的治疗策略。
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