核心发现
- 单细胞RNA测序揭示HCC肿瘤中存在特异簇：低SELENOP表达、高NRF2活性及抗氧化基因（GPX4/TXNRD1）上调。
- NRF2激活通过药理学及基因手段证实可抑制SeP分泌、提升TrxR1水平并促进硒在HepG2细胞内蓄积。
- SeP基因敲除细胞系显示：细胞内硒含量增加，GPx1/GPx4表达上调，铁死亡抗性增强。
- 硒缺乏饮食模型中，SeP敲除小鼠肝脏硒储量及GPx1表达量显著高于野生型对照。
- NRF2-硒蛋白P轴通过重塑硒代谢和氧化还原平衡，形成肝癌细胞适应氧化应激的新型代谢通路。
摘要
谷胱甘肽过氧化物酶4（GPx4）和硫氧还蛋白还原酶1（TrxR1，由TXNRD1编码）等含硒抗氧化酶是肝细胞癌（HCC）治疗的重要靶点。肝细胞通过合成并分泌作为血浆硒主要载体的硒蛋白P（SeP，由SELENOP编码），调控外周组织硒供应。尽管循环SeP水平降低与HCC进展及不良预后相关，但其分子机制尚未明确。
本研究重新分析HCC单细胞RNA测序数据，发现特异肿瘤细胞簇表现为：SELENOP低表达、GPX4/TXNRD1高表达及NRF2信号激活。在HepG2细胞中，NRF2的药理学及遗传学激活均显著抑制SeP表达，上调TrxR1并促进细胞内硒积累。SeP基因敲除（KO）细胞呈现硒蓄积、GPx1/GPx4上调及铁死亡抗性增强现象。在膳食硒缺乏条件下，SeP KO小鼠肝脏硒含量和GPx1表达显著高于野生型对照。
研究揭示了HCC中NRF2介导的硒代谢重塑新机制：SeP抑制促进硒内流并选择性增强抗氧化硒蛋白表达。这种红氧平衡适应机制赋予癌细胞铁死亡抗性，为肝癌治疗提供了潜在的干预靶点。
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